EMA informuje, że jeden z podmiotów odpowiedzialnych (producentów leków) zaobserwował zanieczyszczenie nitrozoaminą gotowych produktów przechowywany w blistrach. Firma postawiła hipotezę, że folia pokrywająca blistry zawierająca nitrocelulozę może reagować z aminami w tuszu drukarskim. Efektem tego jest wytworzenie nitrozoamin, które są przenoszone do produktu w określonych warunkach procesu pakowania.
To jedna z ośmiu możliwych przyczyn obecności nitrozoamin w lekach. Przypomnijmy, że producenci leków zostali też zobligowani przez Europejską Agencję Leków do przeprowadzenia analizy ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia nitrozoaminami w swoich lekach. Na jej przygotowanie mają 6 miesięcy (czytaj więcej: WAŻNE: Producenci będą szukać zanieczyszczeń nitrozoaminami w lekach).
W przypadku stwierdzenia ryzyka obecności nitrozoamin, podmiot odpowiedzialny ma obowiązek powiadomienia organów kompetentnych. Musi również przeprowadzić odpowiednie badania poziomów zanieczyszczenia oraz przygotować Raport oceny ryzyka. Raport ten należy przedłożyć we właściwej agencji. Podmioty odpowiedzialne mają podjąć również w trybie natychmiastowym działania korygujące. Będą one polegać na składaniu wniosków o wprowadzenie niezbędnych zmian w pozwoleniach na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych w celu ograniczenia ryzyka związanego z nitrozoaminami.
Wszystkie te działania powinny zostać przeprowadzone w możliwie najkrótszym terminie. Nie mogą jednak zakończyć się niż w ciągu 3 lat od 26 września 2019 r.
Nitrozoaminy w lekach coraz większym problemem
Zalecenia EMA są efektem coraz częstszych wstrzymań i wycofań leków, w wyniku wykrycia w nich zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin. Przypomnijmy, że właśnie z tego powodu w ubiegłym roku z obrotu wycofano kilkadziesiąt leków zawierających walsartan. Okazało się, że w lekach zwierających substancję czynną pochodzącą z chińskich i indyjskich fabryk, znajdowały się takie nitrozoaminy jak NDMA (czytaj więcej: Pilne! Kolejni wytwórcy z zanieczyszczonym walsartanem! Dalsze wycofania…).
Z tego samego powodu GIF wydał aż 11 decyzji wstrzymujących w obrocie takie leki jak Riflux, Ranigast, Ranic, Raniberl Max czy Solvertyl. Wszystkie zawierały substancję czynną ranitydynę. Przyczyną wstrzymania w obrocie było zanieczyszczenie substancji czynnej N-nitrozodimetylenoaminą (NDMA) (czytaj więcej: PILNE: Popularne leki na zgagę prewencyjnie wstrzymane w obrocie).
Co ciekawe w przypadku ranitydyny podejrzewa się, że źródłem nitrozoamin w leku może być sama substancja czynna. A w zasadzie mechanizm jest rozpadku, którego produktem są nitrozoaminy. Tworzenie NDMA z ranitydyny ma przebiegać też samoistnie pod wpływem światła czy powietrza (czytaj więcej: Wstrzymanie ranitydyny, czyli fragment większego problemu…).
Inne źródła nitrozoamin w lekach
Grupa Koordynacyjnej ds. Procedur Wzajemnego Uznania i Zdecentralizowanej dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CMDh) stworzyła listę potencjalnych źródeł nitrozoamin w lekach. Należą do nich:
- Zastosowanie w procesie azotynu sodu (NaNO2) lub innych środków nitrozujących w obecności drugorzędowych, trzeciorzędowych amin, lub czwartorzędowych soli amoniowych w tych samych, lub różnych etapach procesu.
- Użycie azotynu sodu (NaNO2) lub innych środków nitrozujących w połączeniu z odczynnikami, rozpuszczalnikami oraz katalizatory podatne na rozkład do amin drugorzędowych w obrębie tych samych lub różnych etapów procesu.
- Zastosowanie zanieczyszczonych surowców w procesie wytwarzania API (np. rozpuszczalniki, odczynniki i katalizatory).
- Wykorzystanie materiałów z odzysku (np. rozpuszczalników, odczynników i katalizatorów), w tym materiałów odzyskiwanych przez firmy zewnętrzne, które nie są świadome zawartości przetwarzanych materiałów. Kolejną przyczyną jest przygotowanie materiałów w niewydzielonym sprzęcie.
- Stosowanie zanieczyszczonych materiałów wyjściowych i półproduktów dostarczanych przez dostawców stosujących procesy lub surowce, które mogą umożliwiać tworzenie nitrozoaminy.
- Zanieczyszczenia krzyżowe spowodowane różnymi procesami przebiegającymi na tej samej linii i związanymi z błędem operatora, takim jak nieodpowiednie rozdzielanie faz.
- Procesy degradacji materiałów wyjściowych, półproduktów i substancji leczniczych, w tym tych indukowanych wrodzoną reaktywnością w połączeniu z przenoszeniem azotynu sodu (NaNO2) lub innymi środkami nitrozującymi. Może to potencjalnie wystąpić podczas przygotowywania lub przechowywania gotowego produktu.
Źródło: ŁW/KB/EMA
