Jak leki wpływają na mikrobiom w jelicie?

Mikrobiom jelitowy – czym jest i jakie pełni funkcje? 

Mikrobiom jelitowy to zestaw genów kodowanych przez mikrobiotę jelitową [2]. Zmiany w mikrobiomie są odzwierciedleniem zmian w składzie i ilości mikrobioty jelitowej.
Pod względem strukturalnym najważniejszymi składnikami mikrobioty jelit są bakterie z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium [3]. To głównie one warunkują właściwości mikrobioty i odpowiadają za jej prawidłowe funkcjonowanie. Mikrobiota zaś sama w sobie wpływa na czynność narządów z pozoru niezwiązanych z przewodem pokarmowym. Okazuje się wszak, że bakterie jelitowe mają swój udział w funkcjonowaniu:

• układu odpornościowego;
• bariery jelitowej;
• układu nerwowego;
• prawidłowej homeostazy glukozy [3].

Szczególną uwagę należy zwrócić na udział mikroorganizmów w prawidłowym działaniu tzw. bariery jelitowej. Oprócz ściśle przylegających do siebie bakterii składnikami bariery są: śluz, komórki układu odpornościowego i immunoglobulina A [4]. Zaburzenia w składzie i ilości mikrobiomu to istotny element osłabiający integralność bariery jelitowej, nazywany dysbiozą [5]. Kluczowa dla zachowania równowagi w obrębie mikrobiomu jest zatem równowaga pomiędzy bakteriami zasiedlającymi przewód pokarmowy a patogenami [6].

Dysbioza, czyli o zaburzeniach składu i funkcji mikrobiomu słów kilka 

Skład mikrobiomu jest niezwykle dynamiczny i uzależniony od wielu czynników [4]. Struktura mikrobiomu zaczyna kształtować się w momencie porodu, aby następnie przez całe życie podlegać różnorodnym wahaniom – będącymi efektem takich czynników jak dieta, styl życia, czy chociażby przyjmowane leki [4]. 

Zaburzenia składu i funkcji mikrobiomu (tj. spadek różnorodności drobnoustrojów) uznawane są za czynniki inicjujące niekorzystne zmiany zdrowotne w obrębie całego organizmu [7]. Zmianom tego typu sprzyja m.in. stosowanie niektórych leków. Badania pokazują, że nawet 24% ze stosowanych obecnie substancji leczniczych może ingerować w skład i ilość drobnoustrojów tworzących mikrobiotę [8]. Skutkiem tego jest coraz częstsza dysbioza i zmiany z nią związane.

Substancjami o udokumentowanym, negatywnym wpływie na mikrobiom jelitowy są:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ);
• inhibitory pompy protonowej;
• metformina;
• żelazo [3,8,9,10].

NLPZ i zjawisko dysbiozy 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne to jedna z najchętniej stosowanych przez pacjentów grupa substancji leczniczych. Stosunkowo łatwa dostępność i udowodnione działanie przeciwzapalne oraz przeciwbólowe zasłaniają niedostrzegane na co dzień negatywne skutki ich częstego przyjmowania [10]. Wystarczy powiedzieć, że nawet 15-40% pacjentów  je stosujących może doświadczać owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, a u 70% osób długotrwale je stosujących dochodzi do podrażnienia śluzówki przewodu pokarmowego [10]. Nie wszyscy jednak wiedzą, że NLPZ-y mogą indukować także zjawisko dysbiozy [5].

NLPZ, hamując enzym COX-1 w przewodzie pokarmowym przyczyniają się do spadku ilości ochronnego śluzu [10]. Mniej śluzu to mniejszy stopień ochrony fizjologicznej mikroflory i więcej interakcji pomiędzy dobroczynnymi bakteriami a cząsteczkami NLPZ. Dodatkowo metabolity NLPZ-ów wydalane z żółcią do światła jelita rozkładane są przez bakteryjne beta-glukoronidazy do wysoce toksycznych dla mikroorganizmów jelitowych związków [10]. Im dłuższa i intensywniejsza jest kuracja NLPZ – tym większa kolonizacja jelit bakteriami Gram(-), których endotoksyny uszkadzają śluzówkę jelit i prowadzą do rozwoju różnych schorzeń [5]. 

Warto zapamiętać – intensywna farmakoterapia inhibitorami pompy protonowej może przekornie przyczyniać się do intensyfikacji uszkodzenia jelit i dysbiozy podczas stosowania NLPZ – mniejsza kwasowość żołądka po IPP to większa liczba patogenów przedostających się do dalszych części przewodu pokarmowego [1,7,9].

Żelazo i jego wpływ na undukowanie dysbiozy 

Patogenność bakterii Gram(-) jest po części zależna od zdolności pozyskiwania przez nie żelaza, a także od jego ilości, jaką udało im się pozyskać [11]. Doustna suplementacja żelaza przyczynia się do silniejszego rozwoju bakterii patogennych, w tym prozapalnych Enterobacteriacae, czy też chorobotwórczych Salmonella [3]. Wzrost ilości bakterii oportunistycznych to jednocześnie spadek ilości pożytecznych Lactobacillus. Dlatego też uzupełnianie składu i ilości dobroczynnych drobnoustrojów podczas przyjmowania preparatów żelaza wydaje się być rozsądnym podejściem prozdrowotnym.

Metformina a różnorodność bakterii mikrobiomu  

Związkiem leczniczym o ugruntowanej pozycji terapeutycznej jest także metformina. Niestety i ona może wywierać negatywny wpływ na stan mikrobiomu jelitowego. Okazuje się, że przyjmowanie tej substancji sprzyja spadkowi liczby pożytecznych taksonów bakteryjnych w przewodzie pokarmowym przy jednoczesnym wzroście ilości chorobotwórczych E.coli [9]. Fakt ten jest szczególnie ważny z tego względu, że metformina to jeden z najbardziej popularnych leków w cukrzycy typu 2.

Probiotyk – jeden preparat i tak wiele możliwości  

Biorąc pod uwagę fakt częstego wywoływania dysbiozy przez wymienione powyżej substancje lecznicze warto zastanowić się, w jaki sposób zadbać o prawidłowy stan mikrobiomu. Badania z udziałem probiotyków pokazują, że mogą one ograniczać uszkodzeniom błony śluzowej jelit u osób stosujących długotrwale NLPZ wraz z IPP [5]. Probiotyki w tym badaniu stanowiły niejako „efekt cytoprotekcyjny”. Tego typu właściwość potwierdzono, chociażby wobec szczepu Lactobacillus casei [10]. Z kolei Lactobacillus plantarum posiada właściwości wzmacniania integralności nabłonka jelitowego, co jest niezwykle przydatne w kontekście niekorzystnych zmian, jakie wynikają z przyjmowania wymienionych wyżej substancji leczniczych.

Z punktu widzenia zachowania równowagi mikrobiomu najlepszym rozwiązaniem wydaje się stosowanie synbiotyków – czyli połączeń probiotyku i prebiotyku [6]. Przy wyborze probiotyku, czy synbiotyku rozważyć te wieloszczepowe. Warto zwrócić również uwagę czy produkt posiada dodatkową ochronę bakterii Bakterie zamknięte wewnątrz mikrokapsułek odznaczają się większą żywotnością wobec niekorzystnych warunków wewnątrz przewodu pokarmowego [12].

mgr farm. Mateusz Jabłoński

Literatura:

1. The role of the microbiome for human health: from basic science to clinical applications, M. Hasan Mohajeri, Robert J.M. Brummer, Robert A. Rastall. Rinse K. Weersma, Hermie J.M. Harmsen, Marijke Faas, Manfred Eggersdorfer, European Journal of Nutrition (2018) 57 (Suppl1):S1-S14.
2. Nowe aspekty patogenezy spondyloartropatii zapalnych. Część II – czynniki środowiskowe, zaburzenia mikrobiomu, objawy pozastawowe, Ewa Kontny, Reumatologia 2014; 52, 3:172-180.
3. Effects of psychological, environmental and physical stressors on the gut microbiota, J. Philip Karl, Adrienne M. Hatch, Steven M. Arcidiacono, Sarah C. Pearce, Ida G. Pantoja-Feliciano, Laurel A. Doherty, Jason W. Soares, Front. Microbiol. 9:2013.
4. How probiotics affect the microbiota, Gregoire Wieers, Leila Belkhir, Raphael Enaud, Sophie Leclercq, Jean-Michel Philippart de Foy, Isabelle Dequenne, Philippe de Timary, Patrice D. Cani, Front. Cell. Infect. Microbiol. 9:454, 2020.
5. Enteropatia indukowana NLPZ i IPP – ważny i niedoceniany problem kliniczny, Wojciech Marlicz, Igor Łoniewski, Gastroenterologia Kliniczna 2014, tom 6, nr 1, 24-33.
6. Mikrobiom a choroby cywilizacyjne, Adrianna Kazimierska, Misza Kinsner, Postępy Nauko o Zdrowiu 1/2019.
7. Mechanism and consequences of intestinal dysbiosis, Weiss G. Adrienne, Hennet, Thierry, 2017, 74(16): 2959-2977.
8. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria, Lisa Maier, Mihaela Pruteanu, Michael Kuhn, Georg Zeller, Anja Telzerow, Exene Erin Anderson, Ana Rita Brochado, Keith Conrad Fernandez, Hitomi Dose, Hirotada Mori, Kiran Raosaheb Patil, Peer Bork, Athanosios Typas, Nature, 2018 March 29; 555(7698): 623-628.
9. Interaction between drugs and the gut microbiome, Rinse K. Weersma, Alexandra Zhernakova, Jingyuan Fu, J. Gut. 2020;69: 1510-1519.
10. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from non-steroidal anti-inflammatory drugs, Bjarnson, Ingvar, Scarpignato, Carmelo, Holmgren, Erik, Olszewski, Michael, Rainsford, Kim, Lanas, Angel, Gastroenterology 2018, 154(3), 500-514.
11. Wykorzystywania ustrojowych źródeł żelaza przez bakterie Desulfovibrio desulfuricans, Marzena Jaworska-Kik, Jolanta Lodowska, Daniel Wolny, Zofia Dzierżewicz, Ludmiła Węglarz, Ann. Adac. Med. Siles. 2011, 65, 3, 21-27.
12. Probiotyki a zdrowie – dziś i jutro, Dominika Winiarz, Kamila Domańska, Kinga Paluch, Dorota Skrajnowska, Biul. Wydz. Farm. WUM, 2017, 10, 86-94.

ARTYKUŁ SPONSOROWANY