Europejska Agencja Leków pod koniec czerwca zleciła przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej preparatu Abecma do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, stanowiący przykład terapii CAR-T. To nie tylko kolejny triumf tego nowatorskiego podejścia zindywidualizowanej medycyny, ale szansa dlatysięcy pacjentów onkologicznych.
Garść teorii – CAR-T i szpiczak mnogi
Nim przejdziemy do bardziej szczegółowego podsumowania znaczenia decyzji EMA, warto uświadomić sobie skalę problemu, poznać przeciwnika oraz założenia technologii, która stanowi rdzeń najnowszej broni dla hematologów. Szpiczak mnogi jest nowotworem obejmującym szczególny podtyp białych krwinek zwanych komórkami plazmatycznymi. Prawidłowe komórki plazmatyczne znajdują się w szpiku kostnym i są ważną częścią układu odpornościowego. Ich główną rolą jest wytwarzanie przeciwciał, umożliwiających organizmowi rozpoznawanie i atakowanie czynników chorobotwórczych.
W szpiczaku mnogim proliferacja komórek plazmatycznych jest poza kontrolą, co powoduje namnażanie nieprawidłowych, niedojrzałych komórek plazmatycznych i wypełnianie szpiku kostnego. Kiedy komórki plazmatyczne stają się rakowe, nie chronią już organizmu przed infekcjami i wytwarzają nieprawidłowe białka, powodując łamliwość kości, uszkodzenie nerek i nerwów obwodowych, niedokrwistość i większą podatność na infekcję. Choć średnia zapadalność populacyjna wynosi 1:25000, to nowotwór ten coraz częściej pojawia się w młodszych grupach pacjentów, stanowiąc obecnie 1% wszystkich przypadków onkologicznych w Polsce. Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym środek immunomodulujący, inhibitor proteasomu oraz przeciwciało anty-CD38 pozostają właściwie bez szans na wyleczenie – z nadzieją przychodzi terapia CAR-T.
Na samym początku warto rozszyfrować sam skrót stosowany jako nazwa terapii. Chimeryczny receptor antygenowy CAR (ang. chimeric antygen receptor) to genetycznie modyfikowane białko receptorowe, składające się z fragmentu zewnątrzkomórkowego wiążącego docelowy antygen komórkowy za pomocą pojedynczego łańcucha lekkiego, domeny rozdzielającej, domeny przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej. Rozpoznanie docelowego antygenu przez limfocyty T zawierające CAR (CAR-T) prowadzi do ich aktywacji. Zalicza się ją do metod leczenia z obszaru immunoonkologii – limfocyty T są pobierane od chorego w specjalistycznym procesie filtrowania krwi. Kolejny krok stanowi ich zamrożenie oraz przekazanie do laboratorium, gdzie następuje modyfikacja. Przy pomocy nieaktywnego wektora wirusowego limfocyty T zostają genetycznie zaprogramowane, aby rozpoznawały komórki nowotworu. Zmodyfikowane limfocyty T trafiają do krwi pacjenta i są już zaprogramowane tak, by rozpoznawać komórki nowotworowe, łączyć się z nimi i je niszczyć.
Abecma krokiem milowym
Substancją czynną leku Abecma jest idekabtagene vicleucel, autologiczne limfocyty T z chimerycznym receptorem antygenowym ukierunkowane na antygen dojrzewania komórek B (BCMA), który ulega ekspresji na powierzchni normalnych i złośliwych komórek plazmatycznych. Swoista dla antygenu aktywacja Abecmy skutkuje proliferacją CAR-dodatnich komórek T, wydzielaniem cytokin, a następnie cytolitycznym zabijaniem komórek z ekspresją BCMA.
Głównym badaniem, na którym oparto zalecenie dotyczące warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, było wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie kliniczne fazy II. W badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo Abecmy u 140 dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym środek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i którzy nie reagowali na ostatni schemat leczenia. Około 67% pacjentów włączonych do badania odpowiedziało na leczenie i utrzymało remisję średnio przez około 11 miesięcy. Spośród badanych 30% wykazało całkowitą odpowiedź. Główne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z podawaniem leku Abecma to zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), czyli stan powodujący gorączkę, wymioty, duszność, ból głowy i niskie ciśnienie krwi, tak szczegółowo analizowany w przebiegu COVID-19 jako burza cytokinowa. Dalsze badania kliniczne mają dostarczyć pełnego profilu bezpieczeństwa ze szczególną obserwacją toksyczności neurologicznej, przemijających cytopenii i infekcji oportunistycznych.
Abecma uzyskała wsparcie w ramach programu „PRIority MEdicines” (PRIME) Europejskiej Agencji Leków, zapewniającego wczesne i wzmocnione wsparcie naukowe i regulacyjne dla leków, które mają szczególny potencjał w zakresie pokrywania niezaspokojonych potrzeb medycznych pacjentów. Ponieważ Abecma jest produktem leczniczym terapii zaawansowanej (ang. advanced-therapy medicinal product, ATMP), została oceniona nie tylko przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ang. Committee on Medicinal Products for Human Use, CHMP), ale także przez Komitet ds. Terapii Zaawansowanych (ang. Committee for Advanced Therapies, CAT). Opinia przyjęta przez CHMP jest pośrednim krokiem na drodze Abecmy do dostępu pacjentów – została bowiem przesłana do Komisji Europejskiej w celu przyjęcia decyzji w sprawie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w całej Unii Europejskiej.
