REKLAMA
Magazyn mgr.farm

Na przekór immunologii. Historia cyklosporyny…

22 marca 2019 11:49

Przeszczepienie nerki czy serca to technicznie podobno nic trudnego. Najtrudniej jest sprawić, by nowy narząd podjął współpracę z organizmem gospodarza. To dlatego takim przełomem w medycynie było swego czasu odkrycie działania cyklosporyny…

Wraz z wprowadzeniem do lecznictwa cyklosporyny, śmiertelność chorych po przeszczepieniu narządów znacząco spadła (fot. Shutterstock)
Wraz z wprowadzeniem do lecznictwa cyklosporyny, śmiertelność chorych po przeszczepieniu narządów znacząco spadła (fot. Shutterstock)

Prawdziwym testem, który pozwala ocenić sukces transplantacji nie jest powodzenie samej operacji, ale to co dzieje się z przeszczepionym organem w kolejnych dniach, tygodniach, miesiącach a nawet latach. Bowiem wraz z upływem czasu, organizm biorcy podejmuje coraz to nowe próby pozbycia się intruza – bo tak w jego oczach wygląda obcy narząd. To dlatego przeszczepianie narządów, choć technicznie możliwe od dawna, pozostawało w sferze marzeń do czasu, gdy za sprawą farmakologii udało się przełamać barierę organizmu biorcy.

W połowie lat 50. spektakularne odkrycie penicyliny było wciąż jeszcze żywe w sercach, umysłach, a przede wszystkim portfelach potentatów farmaceutycznych. Skoro udało się raz, czemu nie może udać się ponownie i ponownie? W rezultacie w 1957 roku firma Sandoz Ltd. rozpoczęła program poszukiwania nowych, potencjalnie użytecznych klinicznie substancji czynnych, które można byłoby pozyskać z grzybów. Choć dziś trudno w to uwierzyć, opierał się on w dużej mierze na próbkach gleby, które pracownicy firmy przywozili ze swoich podróży biznesowych, jak i prywatnych. Były one skrupulatnie badane na obecność grzybów. Ponieważ ilość napływających próbek przekraczała możliwości badaczy, większość z nich była skatalogowana i grzecznie czekała na swoją kolej…

REKLAMA

Nowe właściwości, nowe możliwości

W roku 1970 jednostka mikrobiologiczna firmy wyizolowała grzyb Tolypocladium inflatum z dwóch próbek gleby dostarczonej przez pracowników – pierwsza z nich pochodziła z Wisconsin w Stanach Zjednoczonych, druga z Hardanger Vidda w Norwegii. Gatunek był czymś nowym, a to właśnie nieznane i rzadkie grzyby był obiektem szczególnego zainteresowania badaczy. Co jeszcze podsyciło ciekawość – z Tolypocladium inflatum otrzymano związek chemiczny, którego struktura sugerowała działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Była to cyklosporyna A i cyklosporyna C. Rozpoczęto hodowlę laboratoryjną Tolypocladium, by uzyskać większą ilość cyklosporyny, a co za tym idzie przeprowadzić dokładniejsze badania in vitro. Te jednak szybko ostudziły początkowy entuzjazm – cyklosporyny wykazywały słabe działanie przeciwgrzybicze, z bakteriami zaś nie radziły sobie wcale. Spektrum przeciwgrzybicze substancji było tak wąskie, że dalsze badania nie wydawały się opłacalne.

REKLAMA

I kiedy cyklosporyna miała już przemknąć niezauważona przez świat farmakologiczny, niespodziewanie odkryto jej inne właściwości. Warto nadmienić, że Sandoz miał już na swoim koncie inny lek o działaniu immunosupresyjnym – owalacynę wyizolowaną w 1965 roku z Pseudeurotium ovalis. Choć była substancją niezwykle obiecującą, nigdy nie została użyta w terapii u ludzi – uniemożliwiła to jej toksyczność. Warto jednak nadmienić, że owalacyna była 600 razy skuteczniejsza od cyklosporyny, co obrazuje, jak silne immunosupresanty kryją się w niepozornych grzybniach.

W styczniu 1970 roku jednostka badań farmakologicznych Sandoz opracowała pierwszy test badający immunosupresję. Polegał on na wstrzyknięciu do organizmu myszy erytrocytów owcy, a następnie sprawdzaniu pobranego osocza mysiego na obecność specyficznych przeciwciał. Jeśli gryzonie otrzymywały jednocześnie cyklosporynę, liczba wytworzonych przeciwciał uległa znacznemu zmniejszeniu. W badaniu wykazano jednocześnie kolejną bardzo ważną właściwość leku – wysoką nefrotoksyczność.

“Zbyt piękne, by było prawdziwe”

Choć wydawać by się mogło, że teraz pójdzie już gładko – kolejne testy kliniczne nie potwierdziły wysokiej skuteczności substancji. Jak się później okazało, te sprzeczne wyniki spowodowane były utrudnionym wchłanianiem leku – cyklosporyna to cząsteczka silnie hydrofobowa, dostępna dla organizmu tylko przy użyciu odpowiednich substancji pomocniczych. Kiedy udoskonalono metodę otrzymywania i podania – okazało się, że pierwsze wyniki były prawdą. Co więcej, wydawało się że cyklosporyna hamuje tylko proliferację limfocytów, nie wpływając jednocześnie na inne komórki somatyczne.  Jak określił to później J.F. Borel, uznawany dziś za ojca leku – „jej działanie wydawało się zbyt piękne, by było prawdziwe”.

Warto wspomnieć, że próby leczenia immunosupresyjnego podejmowano już dużo wcześniej. Od roku 1961 uznaną metodą w transplantologii było połączenie azatiopryny i glikokortykosteroidów. Choć faktycznie terapia taka miała szanse powodzenia, efekty uboczne dla pacjenta były trudne do zaakceptowania. Na pierwszy plan wysuwała się nieselektywność azatiopryny, co powodowało częste uszkodzenia szpiku kostnego u pacjentów, nie wspominając o działaniu hepato- i neurotoksycznym, licznych przypadkach poważnych dermatoz czy trudnych do zwalczania wymiotów i biegunek. Znane wszystkim działania niepożądane glikokortykosteroidów, jak cukrzyca posterydowa, nadciśnienie, zaburzenia jonowe, odkładanie się tkanki tłuszczowej czy zaburzenia nastroju, dokładały kolejną cegiełkę do ryzyka leczenia immunosupresyjnego taką kombinacją preparatów.

REKLAMA

Transplantologia lat 70. była wąską działką medycyny dla prawdziwych pasjonatów, wierzących w medyczne cuda. Przeszczepiano głównie nerki, a skuteczność takiego leczenia w długotrwałej obserwacji była niepewna. Sandoz miał prawo wątpić w sens badań nad nowym lekiem immunosupresyjnym, zwłaszcza w obliczu niepowodzenia z owalacyną. Szacowano, że koszt przeprowadzenia cyklosporyny przez procedurę rejestracyjną FDA wyniesie około 250 milionów dolarów – substancja, w którą tyle inwestowano, musiała być tego warta.

Pierwsi pacjenci, pierwsze sukcesy

I faktycznie była. Pierwszą próbę z udziałem ludzi przeprowadzono w roku 1976. I znów natrafiono na schody – podana w żelatynowej kapsułce substancja nie wchłaniała się z przewodu pokarmowego. Kolejne testy zostały przeprowadzone na pracownikach jednostki badawczej koncernu – Borelu, Stähelinie and B. von Graffenie (firma miała naprawdę oddanych podwładnych…). Kolejno przyjęli oni cyklosporynę z roztworem wody, alkoholu i polisorbatu 80, w połączeniu z oliwą z oliwek oraz zamkniętą w kapsułce. Pierwszy roztwór okazał się najskuteczniejszą formą podania leku.

W 1978 roku lek został podany siedmiu pacjentom, u których wykonano przeszczep nerki. Pierwszy z nich zmarł z powodu uogólnionej infekcji grzybiczej. Drugi wymagał kolejnej transplantacji z uwagi na masywne zapalenie kłębuszków nerkowych. Pozostałych pięciu zaś opuściło szpital z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. Wyniki były obiecujące, ale konieczne były dalsze testy. Największym problemem okazało się ustalenie bezpiecznych dawek leku. Początkowo podawano olbrzymie (w stosunku do dziś stosowanych) ilości preparatu, a ustanie funkcji narządu (wywołane nefrotoksycznością cyklosporyny) interpretowano jako odrzucenie przeszczepu. To było przyczynkiem do ordynowania kolejnych dawek azatiopryny i glikokortykosteroidów, co nieuchronnie pogłębiało chorobę zamiast ją leczyć. Dopiero w 1983 roku, 13 lat po odkryciu, cyklosporyna została zaaprobowana przez FDA, a jej dawki powoli zmierzały do optymalnych.

Wraz z wprowadzeniem do lecznictwa cyklosporyny, śmiertelność chorych po przeszczepieniu narządów znacząco spadła. Pierwszy rok od transplantacji przeżywało 20% więcej pacjentów, niż leczonych kombinacją azatiopryna+GKS. Możliwe stały się przeszczepy, które dotychczas tkwiły w fazie badawczej – serca, płuc, wątroby czy złożonego przeszczepu płucoserca. Transplantologia za sprawą cyklosporyny rozwinęła szerokie żagle.

Nowa era…

Otworzyła się również zupełnie nowa era immunofarmakologii. Oto powstał lek, który pozwala na selektywną immunoregulację limfocytów T, a jednocześnie nie jest wysoce toksyczny i może być stosowany u ludzi. Furtki, które dotychczas były zamknięte przez nasilone reakcje odpornościowe organizmu gospodarza, teraz otworzyły się na oścież.

Cyklosporyna to dziś nie tylko lek stosowany w transplantologii (od czasów jej odkrycia, poznano już wiele innych, skutecznych immunosupresantów). Wciąż z powodzeniem jest używana jako terapia kolejnego rzutu w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy czy chorobach zapalnych jelit. Cyklosporyna została wpisana na stworzoną przez WHO (The WHO Model List of Essential Medicines) listę najskuteczniejszych i najpotrzebniejszych ludzkości leków. Czy ktoś jeszcze ma wątpliwości dlaczego?

_____________________________________________________
Zacytuj ten artykuł jako:

  • Sylwia Ziółkowska, Na przekór immunologii, MGR.FARM, nr 4/2018 (20), str. 72-74
REKLAMA
REKLAMA

Jak oceniasz artykuł?

Twoja ocena: Jeszcze nie oceniłeś/aś artykułu

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych

2 komentarze Komentujesz jako gość [ lub zarejestruj]

to może na przekór chorym pacjentom NFZ każe za nie więcej płacić
I to jest dopiero test, sprawdzają co pacjent zrobi jak nie stać go na leki..

Szanowni Państwo,

Farmacja.net sp. z o. o. przetwarza Twoje dane osobowe zbierane w Internecie, w tym informacje zapisywane w plikach cookies, w celu personalizacji treści oraz reklamy, udostępniania funkcji mediów społecznościowych oraz analizowania ruchu w Internecie.

Kliknij “Zatwierdź i przejdź do serwisu”, aby wyrazić zgodę na korzystanie z technologii takich jak cookies i na przetwarzanie przez farmacja.net sp. z o .o. , Zaufanych Partnerów Twoich danych osobowych zbieranych w Internecie, takich jak adresy IP i identyfikatory plików cookie, w celach marketingowych (w tym do zautomatyzowanego dopasowania reklam do Twoich zainteresowań i mierzenia ich skuteczności) i pozostałych, szczegółowo opisanych w ustawieniach zaawansowanych.

Zgoda jest dobrowolna i możesz ją w dowolnym momencie wycofać w ustawieniach zaawansowanych.

Ponadto masz prawo żądania dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. W polityce prywatności znajdziesz informacje jak zakomunikować nam Twoją wolę skorzystania z tych praw.

Szczegółowe informacje na temat przetwarzania Twoich danych znajdują się w polityce prywatności.

Instalowanie cookies itp. na Twoich urządzeniach i dostęp do tych plików.

Na naszych stronach internetowych używamy technologii, takich jak pliki cookie i podobne służących do zbierania i przetwarzania danych eksploatacyjnych w celu personalizowania udostępnianych treści i reklam oraza analizowania ruchu na naszych stronach. Te pliki cookie pomagają poprawić jakość treści reklamowych na stronach. Dzięki tym technologiom możemy zapiewnić Ci lepszą obsługę poprzez serwowanie reklam lepiej dopasowanych do Twoich preferencji.

Nasi zaufani partnerzy to:

Facebook Ireland Limited – prowadzenie kampani remarektingowych i mierzenie ich efektywności – Irlandia (EOG)

Google Ireland Limited (Google Adwords, DoubleClick Ad Exchange, DoubleClick for Publishers Small Business) – zarządzanie kampaniami reklamowymi, ich analiza i pomiary ruchu na stronach Serwisu – Irlandia (EOG)

Google Incorporated (Google Analytics, Google Cloud Platform, GSuit, Google Optimize, Google Tag Manager, Google Data Studio) – obsługa kampanii reklamowych, analizowanie ruchu na stronach Serwisu i obsługa poczty firmowej, analiza sposobu korzystania z Serwisu przez Użytkownika – USA (poza EOG)

Comvision sp. z o. o. – wysyłanie informacji marketingowych dotyczących Serwisu – Polska (EOG)

Benhauer sp. z o.o. – prowadzenie kampanii remarketingowych i mierzenie ich efektywności, e-mail Marketing – Polska (EOG)

LiveChat, Inc. – usługa Pharm:assistant

Oświadczenie

Dostęp do zawartości serwisu mgr.farm jest możliwy dla osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi.

Ustawienia zaawansowane Wstecz