W przypadku depresji teoria niedoboru monoamin, choć przyczyniła się do rozwoju kilku skutecznych klas leków przeciwdepresyjnych, od lat okazuje się niewystarczająca, by wyjaśnić zmiany na poziomie neurobiologicznym w mózgu osoby notującej zaburzenia afektu. Allopregnanolon dokłada do tego swoją łyżkę dziegciu sprawiając, że temat biochemicznych zmian w epizodzie depresyjnym wydaje się jeszcze ciekawszy.
Kilka podstawowych faktów
Allopregnanolon jako metabolit progesteronu jest neurosteroidem, który od lat znajduje się pod lupą naukowców. Biochemicznie działa jako pozytywny modulator allosteryczny receptora GABAA, głównego biologicznego celu kwasu γ-aminomasłowego. Allopregnanolon ma działanie podobne do innych pozytywnych allosterycznych modulatorów działania GABA, takich jak benzodiazepiny, wykazując przeciwlękowe, uspokajające i przeciwdrgawkowe. Podwyższony poziom allopregnanolonu może jednak paradoksalnie wywoływać negatywny nastrój, lęk, drażliwość i agresję. Wydaje się, że ma on dwufazowe działanie na receptor GABAA – umiarkowany poziom tego neurosteroidu hamuje aktywność receptora, podczas gdy coraz niskie i wysokie stężenia allopregnanolonu stymulują ją.
Allopregnanolon ma wiele różnych efektów, w tym, wspomniane już działanie, przeciwlękowe, redukujące stres, prospołeczne, uspokajające, sedujące, przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, neuroprotekcyjne i neurogenne. Wahania poziomu allopregnanolonu i innych neurosteroidów wydają się odgrywać ważną rolę w patofizjologii nastroju, lęku, zespołu napięcia przedmiesiączkowego i różnych innych stanów neuropsychiatrycznych, w tym depresji. Związek ten z powodzeniem wykorzystywany jest również i w tej jednostce chorobowej. Mechanizm, dzięki któremu neurosteroidowe pozytywne modulatory allosteryczne (ang. positive allosteric modulators, PAMs) receptorów GABAA, takie jak allopregnanolon, mają działanie przeciwdepresyjne, jest nieznany. Inne PAMs receptora GABAA, takie jak benzodiazepiny, nie są bowiem uważane za antydepresanty. Allopregnanolon wzmacnia sygnał wytwarzany, gdy GABA wiąże się ze swoim receptorem, co wpływa na poprawę nastroju. Wiadomo, że ten neurosteroid prócz wpływu na receptory dla kwasu γ-aminomasłowego może działać na inne cele, w tym błonowe receptory progesteronu, kanały wapniowe typu T bramkowane napięciem, pośrednicząc w działaniu przeciwdepresyjnym.
Niesamowita druga twarz
W 2017 roku naukowcy wykazali, że wspólną cechą kobiet chorujących na anoreksję i otyłość jest niski poziom allopregnanolou. Z kolei wcześniejsze badania jasno wskazywały na zależność pomiędzy niskim poziomem tego neurosteroidu z depresją oraz zaburzeniami lękowymi, tez zaś często występują u osób z otyłością czy anoreksją. Szacuje się, że co druga pacjentka cierpiąca na anoreksję choruje jednocześnie na zaburzenia lękowe lub depresję, a ok. 43% pacjentów borykających się z kliniczną otyłością ma epizody depresyjne. We wspomnianym badaniu okazało się, że w przypadku obu grup pacjentem (z otyłością / z anoreksją) poziom allopregnanolonu we krwi był o połowę niższy niż u kobiet o prawidłowej masie ciała, a pacjentki z niskim poziomem neurosteroidu skarżyły się na objawy depresyjne i lękowe. Co ciekawe, poziom samego progesteronu był jednakowy zarówno u populacji badanej, jak i w grupie kontrolnej, co sugeruje, że spadek poziomu neurosteroidu spowodowany jest nieprawidłowym działaniem enzymów konwertujących progesteron do allopregnanolonu. Dwa lata później amerykańska Agencja ds. Leków (FDA) zatwierdziła komercyjny preparat tego związku do leczenia łagodnej i umiarkowanej depresji poporodowej. Toczące się próby kliniczne sugerują jednak, że może on okazać się skuteczny również u populacji wykazującej zaburzenia afektywne dwubiegunowe, nawracającą depresję czy uzależnienie od środków psychoaktywnych. Pozytywne rezultaty testów w modelu zwierzęcym pozwalają wierzyć, że dalsze badania doprowadzą do pojawienia się kolejnego leku dla pacjentów z lekooporną depresją.
Depresja nie jest jednak jedynym potencjalnym obszarem do zastosowania allopregnanolonu – postuluje się, że może on przynosić korzyści u pacjentów ze spektrum autyzmu, zapobiegać zaburzeniom pamięci i zmianom poznawczym, a także toksycznym uszkodzeniu mózgu po zatruciu środkami chemicznymi i terapii niektórymi lekami przenikającymi przez barierę krew-mózg. U pacjentów włączanych do prób klinicznych obserwuje się ponadto działanie poprawiające jakość snu – wydłużenie fazy REM i snu głębokiego. W modelu mysim neurosteroid poprawiał funkcje kognitywne u zwierząt z indukowaną schizofrenią. Ostatnim potencjalnym obszarem zastosowania allopregnanolonu jest farmakoterapia niektórych klas glejaków – zaobserwowano indukowaną śmierć komórek nowotworowych po zastosowaniu soli tego neurosteroidu.
Być może ta niepozorna substancja jeszcze nieraz poważnie zamiesza w świecie farmakologii – pozostaje wierzyć, że choć w kilku przypadkach stanie się niezastąpionym antidotum na trapiące ludzkość choroby.
