W tym roku obchodzimy stulecie wynalezienia metamizolu. W roku 1920 badacze niemieckiej firmy Hoechst AG odkryli tą pochodną pirazolonu, przypominającą nieco chemiczną budową znany od końca wcześniejszego stulecia aminofenazon. Co od tej pory wiemy o tej substancji? Mniej niż byśmy chcieli.

Sto lat po omacku

Dwa lata po odkryciu metamizolu związek ten trafiło masowej produkcji. Wtedy to po raz pierwszy został użyty klinicznie jako środek przeciwgorączkowy i  przeciwbólowy. Mechanizm jego działania nigdy nie został w pełni wyjaśniony i może być związany m.in. z hamowaniem cyklooksygenaz. A zatem, wraz z paracetamolem (Czytaj więcej: Prześwietlamy paracetamol) należy on do grupy leków przeciwbólowych, bez komponenty przeciwzapalnej. Oba te środki, zarówno pochodną pirazoliny – metamizol, jak i pochodną aniliny – paracetamol, w odróżnieniu od salicylanów, arylooctanów (indometacyna, diklofenak), aryloproprionianów (ibuprofen, ketoprofen, naproksen) czy ketoenoli (piroksikam), łączy odczyn niekwasowy oraz zasadniczy obszar działania w rogach tylnych rdzenia kręgowego.

Pomimo ponad 80 lat stosowania metamizolu, nie do końca także wiadomo, czy jest on jedynie pro lekiem a  czynnymi substancjami są produkty jego rozkładu, zachodzącego w  wątrobie, czy też metamizol działa sam, czy może w  różnym stopniu substancja macierzysta i  niektóre jej pochodne. I przykładów rzeczy, których nie wiemy można by mnożyć, bowiem metamizol to swoista zagadka, która na każdym kroku tworzy kolejne problemy – niech za ostatni przykład posłuży fakt samej nomenklatury. Choć sam związek w podstawowej nazwie jest wykazywany jako metamizol, to możemy się również spotkać z innymi określeniami: methampyron, aspiryna meksykańska czy sulpiryna. Z kolei nazw handlowych tej substancji jest ponad setka…

Bezpieczny czy nie?

Metamizol święcił swoje triumfy mniej-więcej do połowy lat siedemdziesiątych, kiedy był dostępny bez recepty. Odkryto związane z nim ryzyko agranulocytozy, co skutkowało faktem, iż w wielu krajach metamizol został albo wycofany całkowicie, albo ograniczono jego dostępność. Preparat został wycofany w Australii, Norwegii, Stanach Zjednoczonych, Danii, Szwecji, Litwie, Irlandii, Arabii Saudyjskiej, Malezji, Ghanie, Nepalu, Jemenie, Zimbabwe, Maroku, Armenii, Bahrajnie, czy Singapurze, a w Szwajcarii, Hiszpanii, Czechach, Grecji, Włoszech i na Węgrzech jest dostępny wyłącznie na receptę.

W Polsce dopuszczono go do obrotu dopiero w 1976 roku, jednak po dwunastu latach popularności handlowej postaci metamizolu do Ministerstwa Zdrowia trafił wniosek o nieprzedłużanie ważności jej wpisu do rejestru leków ze względu na możliwość wystąpienia agranulocytozy. Ta wiadomość wywołała burzę – przez dwa lata lek był wyrzucony poza obręb leków OTC, a następnie przez rok można było go kupić już bez recepty, ale tylko w ilości jednego opakowania. Obecnie preparaty handlowe z tą substancją są dostępne bez recepty w dowolnej liczbie opakowań dla pacjenta.

O co chodzi z tą agranulocytozą?

Pod koniec 2018r. Europejska Agencja Leków EMA dokonała przeglądu produktów leczniczych zawierających metamizol (na wniosek Polski, która była zaniepokojona znacznymi różnicami w zaleceniach dotyczących stosowania metamizolu w różnych krajach UE, szczególnie biorąc pod uwagę zgłaszane przypadki ciężkich działań niepożądanych, takie jak wpływ leku na krew. Agencja dokonała przeglądu dostępnych informacji o sposobie dystrybucji leku w organizmie oraz jego działaniu.

Zalecenia EMA obejmują ustawienie maksymalnej pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 1000 mg, przyjmowanej do 4 razy dziennie (maksymalna dawka dobowa 4000 mg), u pacjentów w wieku powyżej 15 lat. Leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki i zwiększać ją tylko w razie potrzeby. W przypadku wstrzyknięcia całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 5000 mg.

Rekomendacje nie rozwiały jednak wątpliwości dotyczących ryzyka agranulocytozy. Agranulocytoza jest rozpoznawana, jeśli w krwi obwodowej nie stwierdza się obecności granulocytów obojętnochłonnych lub jest ich mniej niż 200-500/mikrolitr, próg < 1500/mikrolitr jest z kolei klinicznych wykładnikiem neutropenii. Metamizol zaliczany jest do leków wyróżniających się ryzykiem wystąpienia neutropenii i agranulocytozy z częstotliwością występowania na poziomie <0,01% według ChPL. Mechanizm polekowej agranulocytozy może polegać na bezpośrednio toksycznym wpływie leku na komórki macierzyste układu biało krwinkowego lub macierzy pozakomórkowej szpiku, a także na niszczeniu krążących we krwi granulocytów obojętnochłonnych przez przeciwciała indukowane lub związane z lekiem lub jego metabolitami.

Statystyki zawarte w informacji o leku nie pokrywają się chociażby z alarmującymi doniesieniami szwedzkich naukowców z roku 2002, kiedy to ogłosili, że obliczone ryzyko agranulocytozy jest na poziomie jednego na 31 000 pacjentów leczonych metamizolem w szpitalu i jednego na 1400 pacjentów leczonych metamizolem poza szpitalem.

W  badaniach przeprowadzonych w  Polsce częstość występowania agranulocytozy była niższa niż w badaniach przeprowadzonych w Szwecji i wynosiła 0,2 przypadku agranulocytozy w  latach 1997-2001 na milion osobodni stosowania. Okazuje się jednak, że potencjalne znaczenia może mieć znaczenie ma antygen HLA danej osoby, a dokładnie jego wariant HLA-DqWL. Haplotyp taki jest dużo rzadszy w populacji polskiej lub rosyjskiej niż w populacjach zachodnioeuropejskich i skandynawskich.

Choć metamizol jest nadal chętnie stosowany ze względu na unikalne połączenie działania przeciwbólowego i spazmolitycznego, warto wziąć pod uwagę wątpliwości związane z jego stosowaniem i każdorazowo przemyśleć zasadność terapii tym lekiem.