Toczeń rumieniowaty polekowy jest jedną z szerzej omawianych literaturowo chorób polekowych w uwagi na fakt, że udokumentowano wpływ niemal setka różnych medykamentów na rozwój tej jednostki klinicznej. Czym się charakteryzuje, jakie grupy leków zwiększają ryzyko jego wystąpienia i jak mu przeciwdziałać?
Obraz kliniczny tocznia polekowego
Toczeń rumieniowaty polekowy, zwany również zespołem toczniopodobnym lub toczniem rumieniowatym indukowanym lekami (ang. drug-induced lupus, DIL) jest zespołem objawów klinicznych podobnych do choroby autoimmunologicznej zwanej toczniem rumieniowatym układowym. Toczeń polekowy stanowi od 6% do 12% wszystkich przypadków tocznia, dając łącznie 200-400 tysięcy przypadków na całym świecie. Przyczyna tocznia polekowego wciąż pozostaje w dużej mierze niejasna, jednak naukowcy podkreślają dużą rolę genetycznej podatności poszczególnych pacjentów i grup etnicznych na pojawienie się polekowej postaci tej choroby, np. antygen HLA-DR4 oraz HLA-DR0301. Większe ryzyko tocznia indukowanego lekami zaobserwowano także u tzw. wolnych acetylatorów z genetycznym niedoborem N-acetylotransferazy. Uważa się, że hamowanie metylacji DNA przyczynia się do rozwoju DIL – demetylacja limfocytów T CD4+ powoduje ich autoreaktywność poprzez nadekspresję cząsteczki adhezyjnej LFA-1. Te autoreaktywne komórki T mogą następnie nadmiernie stymulować wytwarzanie autoprzeciwciał poprzez interakcję z cząsteczkami MHC (ang. major histocompatibility complex, główny układ zgodności tkankowej) klasy II na limfocytach B i indukować apoptozę makrofagów poprzez interakcję z cząsteczkami MHC II na makrofagach, które uwalniają wysoce antygenową apoptotyczną chromatynę z umierających makrofagów. Uważa się, że ta produkcja autoprzeciwciał i uwalnianie antygenowej chromatyny makrofagów przyczynia się do rozwoju autoimmunizacji podobnej do tocznia.
Toczeń polekowy może rozwinąć się kilka tygodni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia, co może utrudnić diagnozę. Co więcej, nie jest możliwe odróżnienie DIL od klasycznej postaci tocznia na podstawie samych objawów klinicznych, chociaż forma polekowa ma zwykle łagodniejszy przebieg, a zajęcie nerek i OUN, zapalenie naczyń, leukopenia i zapalenie osierdzia są zdecydowanie rzadsze. Ból stawów jest często jest pierwszym objawem i występuje nawet u 90% pacjentów. Powszechne są również objawy konstytucyjne, w tym bóle mięśni, gorączka i utrata masy ciała. Zajęcie skóry jest częste i może obejmować nadwrażliwość na światło, plamicę czy rumień guzowaty, lecz to wysypka skórna jest jednym z najczęstszych objawów klinicznych tocznia polekowego. Cechą charakterystyczną tocznia polekowego jest pojawienie się przeciwciał przeciwko histonom – odnotowuje się je w ponad 95% przypadków.
Podstawą leczenia jest rozpoznanie i odstawienie indukującego objawy leku. Kliniczne symptomy choroby ustępują zwykle w ciągu kilku tygodni od odstawienia leku, chociaż sporadycznie mogą trwać nawet kilka miesięcy. W terapii wspomaganej stosuje się NLPZ dla łagodniejszych skutków choroby oraz GKS w dużych dawkach do wygaszenia poważniejszych objawów, jak np. wysięk osierdziowy. Mimo że objawy tocznia polekowego ustępują w ciągu kilku tygodni od odstawienia leku, autoprzeciwciała mogą pozostawać dodatnie przez kilka miesięcy do lat, a sama ich obecność może powodem do zastosowania terapii przeciwzapalnej lub immunosupresyjnej.
Wszystkiemu winne leki
Hydralazyna była pierwszym środkiem związanym z rozwojem objawów toczniopodobnych – świadczą o tym doniesienia z 1954 roku. Od tego czasu ponad 100 leków zostało zidentyfikowanych jako przyczyna tocznia polekowego, a lista z każdym rokiem jest poszerzana wraz z rozwojem nowych środków biologicznych. Prokainamid i hydralazyna wiążą się z najwyższym ryzykiem wywołania zespołu toczniopodobnego, przy czym odsetek przypadków podczas terapii pierwszym z nich wynosi 30%, podczas gdy dla drugiego leku notuje się przedział 5-10%. Wszystkie substancje anty-TNF są obarczone tym działaniem ubocznym, przy czym ryzyko jest największe w przypadku etanerceptu i infliksymabu. Wśród innych leków z wyraźną tendencją do indukowania objawów toczniopodobnych wyróżnia się interferon alfa, minocyklinę, izoniazyd, ryfampicynę, fenytoinę, penicylaminę, metylodopę, chlorpromazyę, karbamazepinę i sulfasalazynę. Toczeń indukowany minocykliną występuje częściej u młodszych kobiet, podczas gdy toczeń indukowany prokainamidem lub hydralazyną występuje częściej w populacji osób starszych.
Wspomniany market biochemiczny – obecność przeciwciał antyhistonowych – jest obserwowany w toczniu polekowym indukowanym hydralazyną, prokainamidą, izoniazydem, chloropromazyną penicylaminą, lekami anty-TNF przy statystycznie niższym odsetkiem u pacjentów leczonych minocykliną. Różnice pojawiają się także w częstości manifestowanych objawów, jednak ich całościowy obraz jest zwykle i tak zbieżny z klasyczną formą tocznia.
