W takim przeświadczeniu żyliśmy do lipca 2018 r. kiedy to FDA- Agencja Żywności i Leków w USA, podjęła decyzję o wstrzymaniu w obrocie preparatów walsartanu. Substancja czynna okazała się być zanieczyszczona NDMA czyli N-nitrozodimetyloaminą, która jest klasyfikowana jako związek rakotwórczy. Zanieczyszczenie powstało na etapie produkcji API w wyniku zmiany rozpuszczalnika w referencyjnym procesie syntezy (czytaj również: PILNE: Popularne leki na zgagę prewencyjnie wstrzymane w obrocie).

W 2012 r. nowy przebieg procesu produkcji został oficjalnie opublikowany przez Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.,Ltd., był ogólnie dostępny i kopiowany prze inne firmy ze względu na znaczącą redukcję kosztów procesu produkcji.

Od tamtej pory żyliśmy nadzieją na wprowadzenie zmian w kontrolingu produkcji leków, tak by był on rzetelny i dawał finalnie bezpieczny produkt. Jednak życie pisze własne scenariusze i 13 września 2019 r. na stronach FDA opublikowano decyzje wstrzymujące w obrocie wszystkie preparaty ranitydyny ze względu na podejrzenie zanieczyszczenia NDMA, 19 września 2019 r. taką decyzję wydał też polski Główny Inspektor Farmaceutyczny. Czy więc znowu zawiedli dostawcy substancji czynnej? Skąd tym razem pochodziło API? Co się dzieje z tymi lekami?

Apteka mówi: SPRAWDZAM

Pewnie spotkaliście się wielokrotnie ze stwierdzeniem pacjentów, że jakiś odpowiednik nie działa tak samo jak lek zażywany pierwotnie. Często kładziemy to na karb braku zaufania do nowości, opierając się na badaniach, które dowodzą, że generyki są tak samo skuteczne. Jednym z takich pacjentów był Adam Clarc-Jospeh. Przyjmował przeciwpadaczkową lamotryginę i zauważył, że czasem tabletki nie działają. W rezultacie w raz z Davidem Light’em otworzył w 2018 r. pierwszą w USA aptekę badającą wszystkie leki, jakie oferuje. Ta apteka to Valisure.

Adam Clarc-Joseph jest adiunktem finansowym Uniwersytetu Illinois. Uzyskał doktorat z ekonomii na Uniwersytecie Harvarda. David Light jest biotechnologiem i absolwentem Uniwersytetu Yale. Znaleziona w systemie luka dała im pomysł na stworzenie miejsca, w którym obok klasycznej apteki mogłoby znaleźć się też profesjonalne laboratorium analityczne badające każdą partię leku jaką wprowadzają do sprzedaży. W rezultacie minimum 90% badanych próbek partii musi przejść badania pomyślnie by została ona dopuszczona do sprzedaży w aptece.

Zanieczyszczenia substancjami niebezpiecznymi zdarzają się rzadko, częściej Valisure identyfikuje problem z zawartością substancji czynnej. Problemem są np. leki z lewotyroksyną zwierające większe dawkami niż deklarowane. Innym problemem rozpuszczalność tabletek, które potrafią nie rozpaść się przez 24h – i ten dotyczy właśnie lamotryginy.

Zanieczyszczenia w lekach z ranitydyną

To właśnie Valisure zidentyfikowało NDMA w ranitydynie. Zbadano różne preparaty tego związku i w każdym wykryto znaczną zawartość tego kancerogenu. Pierwsze doniesienia do FDA, Valisure skierowała jeszcze w czerwcu. Podjęto potem intensywne próby badawcze, z których wynikało, że wszystkie leki z ranitydyną zawierały NDMA. Jednocześnie inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku, nie wykazywały obecności nitrozoamin, np. famotydyna, która obok ranitydyny jest inhibitorem receptorów histaminowych H2, jak i inhibitory pompy protonowej.

W doniesieniach prasy amerykańskiej, producent „oryginalnej” ranitydyny – Zantac, firma Sanofi, odcięła się od możliwości zanieczyszczenia jej produktu przez API z rynku chińskiego czy indyjskiego. Sanofi deklaruje, że wytwarza Zantac w Meksyku z hiszpańskiej ranitydyny. Inni producenci wskazują, że korzystali z ranitydyny produkowanej przez indyjską Saraca Laboratories Limited. Dostrzegając potencjalną analogię do walsartanu, 13 września 2019 r. FDA wstrzymała w obrocie wszystkie leki z ranitydyna, a za nią podążyły jej europejskie odpowiedniki (czytaj również: Polpharma: nie ma dowodów, że NDMA znajduje się w leku Ranigast).

Ranitydyna jako źródło NDMA?

Przypomnijmy, że ranitydyna jest lekiem hamującym wytwarzanie kwasu solnego, inhibitorem receptorów histaminowych H2. Pod względem chemicznym jest aminą, której cząsteczka zawiera grupę dietyloaminową. To istotna okoliczność, bo badania dowodzą, że taka grupa pretenduje związek do tworzenia nitrozoamin. Jednocześnie od dawna dostrzegano korelację występowania choroby wrzodowej i wzrostu zachorowań na raka pęcherza. Poparto to badaniami, a już w 2004 r. próbowano powiązać stosowanie leków hamujących wytwarzanie kwasu solnego – ranitydyny i cymetydyny ze wzrostem ryzyka zapadalności na nowotwory układu moczowego.

Przełomem okazały się badania z 2016r., przeprowadzone na Uniwersytecie Stanforda, wskazujące na rozpad ranitydyny do nitrozoamin. Tą zależność potwierdziły badania Valisure. Zastosowano autorską metodę badania w warunkach przypominających te panujące in vivo. Przygotowano roztwór o pH treści żołądkowej w obecności azotynów, w temperaturze 37 stopni Celcjusza i umieszczono w nim tabletki z ranitydyną. Ilość powstającej NDMA rosła wraz ze wzrostem ilości azotynów. A ilość azotynów w żołądku zależy chociażby od liczebności flory bakteryjnej, która ma układy enzymatyczne pozwalające na redukcję pokarmowych azotanów w azotyny. Eradykacja bakterii nie powoduje redukcji stężenia azotynów, bo flora przenosi się na wyższy odcinek przewodu pokarmowego. W rezultacie reakcja powstawania nitrozoamin ze związków zawierających grupę diaminową, a występujących powszechnie w pożywieniu, trwa nadal. Przy tym długotrwałe stosowanie leków antysekrecyjnych „osłabia żołądkową barierę kwasową i prowadzi do rozwoju mikroflory w świetle żołądka”.

Stosując ranitydynę, dostarczamy do tego procesu dodatkowego i nader wydajnego substratu wspomagając bezwiednie niebezpieczną dla pacjenta imprezę kwasowo-chemiczno-bakteryjną. Po przeanalizowaniu wszystkich badań Valisure stwierdziła, że nitrozowanie ranitydyny zachodzi przy pH właściwym dla żołądka i zwiększone wydalanie NDMA z moczem związane jest z przyjmowaniem klinicznych dawek tego leku. Całą dokumentację skierowano do FDA, która wstrzymała obrót ranitydyną aż do wyjaśnienia.

Niepewna przyszłość ranitydyny

Sama utylizacja leku może być też problematyczna, bo pod wpływem chloraminy, używanej do uzdatniania wody pitnej, ranitydyna rozpada się z wytworzeniem NDMA. Valisure wskazała też na ten fakt we wniosku do FDA.

Tym razem zanieczyszczenie nie wynika więc z wad procesu produkcji, a prawdopodobnie z niestabilności samej substancji i toksyczności jej produktów rozpadu. Tworzenie NDMA z ranitydyny ma przebiegać też samoistnie pod wpływem światła czy powietrza. I stąd najprawdopodobniej znalazła się ona w tabletkach ranitydyny produkowanej z API od różnych dostawców.

Możemy się cieszyć, bo tym razem system zadziałał. Fachowcom stworzono warunki do wykorzystania swojej wiedzy i oni pokazali, że potrafią wyjaśnić do tej pory niewyjaśnione. Dobrze, że są kraje, które pozwalają farmaceutom na rozwój i ludzie, którzy chcą zainwestować w ich pracę. Bezpieczeństwo lekowe jest niemożliwe do osiągnięcia  bez farmaceutów. Dobrze więc, że są, bo system działa dlatego, że FARMACEUTA TO SPRAWDZIŁ.