Terapię profilaktyczną rozpoczyna się od niskich dawek leku i stopniowo zwiększa się je do osiągnięcia pożądanego efektu profilaktycznego. Pierwsze pozytywne efekty zazwyczaj obserwuje się po upływie miesiąca, a po 3-6 miesiącach następuje pełny efekt profilaktyczny. Po jego uzyskaniu leczenie kontynuuje się przez kilka miesięcy. Następnie dawkę redukuje się aż do całkowitego odstawienia leku. Poprawa stanu zdrowia utrzymywać się może do kilku miesięcy.

Do leków pierwszego rzutu należą:

• β-blokery – propranolol, metoprolol
• blokery kanału wapniowego – flunaryzyna, werapamil
• leki przeciwpadaczkowe – kwas walproinowy, topiramat

Jedynie część leków β-adrenolitycznych jest skuteczna w przypadku profilaktyki migreny. Dokładny mechanizm ich działania nie jest znany. Prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych receptorów β oraz oddziaływaniem antyserotoninergicznym w OUN. Β-blokery mogą powodować działania niepożądane takie jak: depresja, zmęczenie, bezsenność, zawroty głowy, bradykardia.

Jeśli chodzi o mechanizm działania profilaktycznego leków przeciwpadaczkowych w migrenie to również nie jest on dobrze poznany. Przypuszcza się, że wiąże się on z modulacją neurotransmisji GABA-ergicznej. Podczas terapii należy kontrolować czynność wątroby, gdyż leki przeciwpadaczkowe mogą wywoływać efekt hepatotoksyczny. Objawami niepożądanymi podczas stosowania walproinianu mogą być: nudności, przyrost masy ciała, drżenie rąk i wypadanie włosów. Stosowanie topiramatu może się wiązać z wystąpieniem objawów takich jak parestezje w zakresie rąk, stóp i warg, dlatego zaleca się jednoczesne stosowanie preparatów bogatych w potas. Kolejnym objawem ubocznym jest spadek masy ciała, a długotrwałe stosowanie topiramatu może spowodować zaburzenia pamięci, czy trudności w doborze słów.

W przypadku blokerów kanału wapniowego w profilaktyce migrenowej mechanizm działania prawdopodobnie wiąże się z aktywnością przeciwserotoninową. Objawami niepożądanymi mogą być: przyrost masy ciała, hipotensja, senność, depresja, zawroty głowy.

Do leków drugiego rzutu, które są mniej skuteczne w profilaktyce, niż leki pierwszego rzutu należą:

• leki przeciwdepresyjne – wenlafaksyna, amitryptylina
• NLPZ-y – naproksen
• β-bloker – bisoprolol
• lek ziołowy – lepiężnik

Leki przeciwdepresyjne w profilaktyce migreny prawdopodobnie działają poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, lub pełnią funkcję antagonistów receptorów 5-HT2. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne wykazują się wysoką skutecznością u pacjentów nadużywających leki przeciwbólowe, z częstymi migrenami lub przewlekłym codziennym bólem głowy. Bardzo korzystne jest skojarzenie amitryptyliny z β-blokerem u osób z depresją, lękiem i bezsennością. Działaniem niepożądanym amitryptyliny jest senność, suchość w ustach i efekt kardiotoksyczny.

Do leków trzeciego rzutu o prawdopodobnej skuteczności należą:

• kwas acetylosalicylowy
• gabapentyna
• preparaty magnezu
• ryboflawina
• koenzym Q10
• wrotycz
• kandesartan
• lizynopril
• metysergid

Działanie przeciwmigrenowe NLPZ-ów polega na hamowaniu neurogennego okołonaczyniowego stanu zapalnego oraz na wpływie na neurotransmisję serotoniny. Odnotowano skuteczność kwasu acetylosalicylowego w zmniejszeniu częstości napadów. Badano również naproksen i kwas tolfenamowy, jednak leki te wydają się mieć zastosowanie w krótkoterminowej profilaktyki migreny przedmiesiączkowej.