Na skutek nieracjonalnej polityki antybiotykowej, łykania ich na każde niewinne drapanie w gardle oraz kończenia terapii na dwóch tabletkach – daliśmy porządne fory bakteriom. Pozwoliliśmy by poznały antybiotyki i nauczyły się z nimi sprytnie poradzić. Swoje za uszami mają pacjenci, lekarze i farmaceuci. Niech pierwszy rzuci kamień ten, kto nie złamał się czasem i nie łyknął z szuflady czegoś mocniejszego na ciągnące się przeziębienie. Żal i skrucha to jednak dziś za mało – bakterie prowadzą w tym morderczym wyścigu już o kilometry i nic nie wskazuje na to, by lider biegu miał się zmienić. W obliczu tych smutnych faktów, pojawiają się coraz to nowsze (i bardziej szalone) pomysły mikrobiologów. Na prowadzenie wysuwa się zdecydowanie tendencja do odgrzebywania staroci. O tym, czy warto szukać na strychu farmakoterapii i czy ten kierunek się opłaci – przekonamy się wkrótce.

Jednym z lekowych zabytków, otrzepanym dziś z kurzu i przywróconym do łask, jest wankomycyna. Jej historia sięga roku 1958, kiedy została wprowadzona do lecznictwa przez swojego producenta- Eli Lilly. Już wtedy upatrywano w niej ratunku na szerzące się zakażenia gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus). W latach czterdziestych XX wieku wydawało się, że gronkowiec szybko zostanie zmieciony z powierzchni Ziemi i przeniesiony do mikrobiologicznego muzeum – jak chociażby wirus ospy prawdziwej. Penicylina radziła sobie z tą bakterią bez problemu, ale już Fleming przewidział, że sukces nie będzie trwał długo.

Kolejne pokolenia gronkowca złocistego, poddawanego działaniu penicyliny, wytwarzały ściany komórkowe coraz bardziej nieprzepuszczalne dla leku. Z tego powodu w latach 50. gronkowce nic sobie nie robiły z kolejnych dawek antybiotyków – prawie połowa z nich była oporna na penicylinę.

Z kolejnym antybiotykiem poradziły sobie jeszcze szybciej. Wprowadzona w roku 1959 metycylina przestała być skuteczna już prawie dwa lata później (opisywano wówczas szerzący się szczep metycylinooporny MRSA, który utrzymuje się do dziś). Jasnym stało się, że potrzebny jest kolejny antybiotyk o innym mechanizmie działania – taki, którego sprytne gronkowce jeszcze nie znają i który ma szansę przeważyć szalę zwycięstwa na ludzką stronę.

W tej atmosferze na scenę wkroczyła po raz pierwszy wankomycyna – antybiotyk należący do grupy glikopeptydów. Dla przypomnienia – jej mechanizm uniemożliwia bakterii biosyntezę swojej ściany komórkowej, czyli pozbawia ją biologicznego „ogrodzenia”, a także wpływa na przepuszczalność błon komórkowych (forsuje drzwi wejściowe) oraz syntezę RNA (bałagani w kuchni). Na gronkowce padł prawdopodobnie blady strach – wankomycyna była silnym działem, które wprowadzało spore zamieszanie i z którym przez niemal trzydzieści lat nie mogły sobie skutecznie poradzić (dopiero w 1996 roku w Japonii zanotowano pierwszy przypadek wankomycynoopornego szczepu gronkowca złocistego (VRSA).

Wankomycyna niestety jest bronią obosieczną. Używana dotąd głównie w lecznictwie zamkniętym stanowiła raczej ostatnią deskę medycznego ratunku, niż lek pierwszego wyboru. Pierwsze preparaty wankomycyny, nazywane często „błotem Mississippi” („Mississippi mud”), zawierały wiele zanieczyszczeń, które mogły mieć wpływ na częstość występowania działań niepożądanych. Udoskonalenie metod oczyszczania zmniejszyło toksyczność wankomycyny, dzięki czemu rzadziej występowały poważne skutki niepożądane. Nie istnieje jednak szeroko dostępna postać doustna leku – można co prawda sporządzić w recepturze roztwór do picia (używany w leczeniu zakażeń Clostridium difficile, ponieważ wankomycyna działa wówczas miejscowo w jelicie, nie wchłaniając się do krwioobiegu), ale kto robił ten roztwór dobrze wie, jak higroskopijność antybiotyku utrudnia jakąkolwiek dłuższą z nim współpracę.

W szpitalach wankomycyna używana jest w postaci dożylnej w ciężkich zakażeniach zagrażających życiu, jak infekcyjne zapalenie wsierdzia, zapalenie szpiku, zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub posocznica. Jej wprowadzanie do terapii powinno być ściśle monitorowane poprzez oznaczanie stężenia leku we krwi oraz ocenę funkcji nerek.

Wankomycyna jest lekiem silnie ototoksycznym i nefrotoksyczym. Uszkodzenia słuchu oraz upośledzenie funkcji nerek są zwykle odwracalne, ale u części pacjentów przechodzą w proces przewlekły. Wankomycyny nie podaje się kobietom w ciąży oraz karmiącym. Poza bakteriami antybiotyk ten nie pała również uczuciem do naszego układu krwiotwórczego i może wywołać niemal wszystkie powikłania hematologiczne, jakie możemy sobie wyobrazić – neutropenię, leukopenię, małopłytkowość czy agranulocytozę. Opisano również tzw. zespół czerwonego człowieka (ang. the red man’s syndrome) po leczeniu wankomycyną, zwłaszcza, jeśli wlew leku był szybki. Do typowych objawów należą: świąd skóry, rumieniowa osutka na twarzy, szyi i górnej części tułowia, a rzadziej hipotonia. Reakcja taka może wystąpić w ciągu pierwszych minut wlewu lub wkrótce po jego zakończeniu, a jej przyczyną jest uwalnianie histaminy przez wankomycynę na drodze nieimmunologicznej.

Wobec tych faktów trudno dziwić się lekarzom, że sięgali po wankomycynę tylko postawieni pod ścianą. Mimo jej skuteczności trudno było zaakceptować liczne działania niepożądane oraz konieczność stosowania postaci dożylnej. Przez wiele lat wankomycyna leżała sobie więc w medycznym składziku leków znanych, ale niechętnie stosowanych, odkurzana wtedy, gdy zaszła wyjątkowa potrzeba.

Teraz jednak w wyjątkowej potrzebie mikrobiologicznej jesteśmy permanentnie. Skutecznych antybiotyków jest… jak na lekarstwo. Kolejne wielolekooporne szczepy sieją postrach w różnych częściach naszego kraju, coraz bardziej przybliżając nam wizje świata bez antybiotyków i rządzonego przez wszechobecne drobnoustroje. W rezultacie w ciągu 10 lat (rok 1991-2001) zużycie wankomycyny w niektórych ośrodkach w Europie i USA zwiększyło się od kilku do niemal 20 razy.

Wzrost zużycia wankomycyny ma jednak swoje konsekwencje. Najpierw szczepy oporne na ten antybiotyk pojawiły się wśród ziarenkowców z rodzaju Enterococcus (VRE), następnie gronkowców.

Odnotowano także zjawisko tolerancji na wankomycynę wśród Streptococcus pneumoniae (ICAAC – Toronto, wrzesień 2000 r.). Oporność na wankomycynę szczepów Enterococcus przestała być wyłącznie problemem krajów takich jak Japonia, USA i Europy Zachodniej, gdzie zwykle w pierwszej kolejności opisuje się szczepy oporne, ale stała się także rzeczywistością polską.

Mimo to wankomycyna wydaje się ciekawszym lekiem, niż moglibyśmy się spodziewać. Nową nadzieję przynoszą badania prowadzone przez naukowców ze Scripps Research Institute, którzy zmodyfikowali jej cząsteczkę, nadając swojemu dziełu nieskromną nazwę „antybiotyku na super bakterie” (inna nazwa to wankomycyna 3.0, w przeciwieństwie do stosowanej od 1958 roku wankomycyny 1.0). Efekty prac badaczy opublikowane został na łamach „Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS) w kwietniu 2017 roku.

Mechanizm oporności na wankomycynę wiąże się z zamianą jednej cząsteczki D-alaniny w ścianie komórkowej bakterii na kwas D- mlekowy. Bakterie z tak zmodyfikowanym „płotem biologicznym” są niewrażliwe na działanie antybiotyku i mogły dotychczas spać spokojnie. Po raz pierwszy zmodyfikowano wankomycynę w roku 2011 umożliwiając jej wiązanie również z kwasem D-mlekowym (wankomycyna 2.0). To jednak nie wszystko – dodatkowe modyfikacje zastosowane teraz powodują utrudnienia w budowie ściany komórkowej oraz rozszczelniają błonę komórkową bakterii.

Te trzy modyfikacje razem wzięte mogą mieć fenomenalne skutki biologiczne. Przełamują bowiem istniejącą dotychczas odporność na ten glikopeptyd. Nowa wankomycyna może być nawet 25 tysięcy razy silniejszym antybiotykiem w porównaniu z tą stosowaną obecnie. Na jej wprowadzenie do użytku musimy jednak jeszcze poczekać. Lek ma dopiero przed sobą badania kliniczne pierwszej fazy, w czasie których oszacowane zostanie bezpieczeństwo stosowania leku u ludzi oraz dawka terapeutyczna. Czy bakterie będą na tyle kulturalne i poczekają na nas te kilka lat, zanim udoskonalimy swoją broń?

_____________________________________________________
Zacytuj ten artykuł jako:

• Sylwia Ziółkowska, Druga młodość wankomycyny, MGR.FARM, nr 5/2017 (15), str. 64-65