W obecnie stosowanych schematach terapii antyretrowirusowej w przypadku terapii HIV / AIDS zwykle kładzie się nacisk na wieloaspektowe podejście. W coraz częściej popularyzowanym modelu HAART (ang. highly active antiretroviral therapy) – terapii antyretrowirusowej, w której podstawową zasadą jest stosowanie mieszanki co najmniej trzech leków przeciwretrowirusowych w kombinacji zalecanej przez światowych ekspertów rzadko wspomina się o tzw. inhibitorach wejścia. Schemat podstawowy obejmuje bowiem dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus jeden nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy albo dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy plus jeden inhibitor proteazy. Dziś jednak chciałbym bliżej przyjrzeć się czarnej owcy.
Na chwilę obecną możemy mówić o dwóch inhibitorach wejścia w przypadku leków antywirusowych: enfuwirtydzie oraz marawiroku. Pierwszy z nich to inhibitor fuzji wirusa z komórką – blokuje fuzję między błoną komórkową wirusa i komórki docelowej, zapobiega tym samym wniknięciu wirusowego RNA do komórki docelowej. Drugi natomiast to organiczny związek chemiczny, będący silnym, selektywnym, wolno oddysocjowującym inhibitorem receptora CCR5 dla chemokin, przeznaczony do leczenia chorych zakażonych wirusem HIV-1. W tym miejscu warto zaznaczyć, że jest skuteczny jedynie w wypadku zakażenia wirusem HIV-1 wykazującym tzw. CCR5-tropizm, czyli takim, który wykorzystuje receptor CCR5 podczas wnikania do komórki. Wspomniany CCR5-tropizm jest jednym z podstawowych oznaczeń u pacjentów HIV-pozytywnych, obok poziomu wiremii HIV RNA, liczby limfocytów CD4/CD8 oraz allelu układu HLA B*5701. Dlaczego jest on tak istotny?
Berlin
CCR5 występuje w wielu odmianach allelicznych. Jedną z nich jest mutacja CCR5-Δ32, w której występuje delecja 32 par zasad powodująca powstanie niefunkcjonującego receptora, co zapobiega wejściu wirusa HIV do komórki. Dwie kopie tego allelu zapewniają silną ochronę przed zakażeniem wirusem HIV. I właśnie mutacja CCR5-Δ32 dawcy szpiku okazała się zbawienna w skutkach w przypadku „pacjenta z Berlina”. W 2008 niemieccy lekarze ogłosili, że wykonali przeszczepienie szpiku kostnego od homozygotycznego pod względem allelu CCR5 Δ32 dawcy pacjentowi zakażonemu wirusem HIV i choremu na białaczkę. Po 600 dniach pacjent był wyleczony, a wirus HIV był niewykrywalny we krwi i zbadanych tkankach mózgu i odbytnicy. Przed przeszczepieniem wykryto u pacjenta również niski poziom odmiany X4 wirusa HIV, która nie wykorzystuje receptora CCR5 do infekcji komórek – po przeszczepieniu ten typ wirusa HIV także nie został wykryty[8]. Fakt ten jest jednak zgodny z obserwacjami, z których wynika, że komórki wykazujące ekspresję odmiany białka CCR5-Δ32 nie posiadają zarówno receptorów CCR5, jak i CXCR4 na swoich powierzchniach, tym samym dając odporność na szerszy zakres odmian wirusa HIV, w tym HIV X4.
Londyn
Wspomniany „pacjent z Berlina”, 52-letni obecnie Timothy Ray Brown, pierwsza osoba wyleczona z zakażenia wirusem HIV, żyje w Palm Springs w Kalifornii i od 2008 roku jest wyleczony z zakażenia wirusem HIV. Ostatnio życzył tego samego „pacjentowi z Londynu”, o którym rozpisywały się światowe media. Po 12 latach właśnie zdarzył się drugi, niemal identyczny przypadek. Lekarze ogłosili, że „pacjent z Londynu” (nie jest znana nawet jego płeć, ponieważ pacjent zażyczył sobie anonimowości) pozostaje wolny od wirusów przez dwa lata, mimo nieprzyjmowania leków. Nie znaczy to jednak, że od pierwszych dni po zabiegu wszystko szło ku lepszemu – po przeszczepie doszło do GHVD – chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease), jednak z pomocą leków immunosupresyjnych udało się zachować przeszczepiony szpik.
Od ponad dekady naukowcy śledzą losy osób z HIV po przeszczepie szpiku – ale jest ich zaledwie 38. „Pacjent z Londynu” był na liście numerem „36”. Nie jest to jednak kierunek, w którym medycyna pójdzie w kontekście leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV. Jesteśmy o krok dalej niż miało to miejsce w momencie odkrycia wspomnianego już inhibitora CCR5. Jako że struktura CCR5 nie była wtedy znana, przebadano tysiące związków chemicznych w poszukiwaniu tych, które mogły być inhibitorami CCR5. Spośród znalezionych substancji, do dalszych badań wybrano jedną – UK-107543: zsyntetyzowano niemal 1000 analogów UK-107543 oraz przebadano je pod kątem siły inhibicji oraz właściwości farmakologicznych i farmakokinetycznych – substancją o najlepszych właściwościach okazał się marawirok.
Inhibitory wejścia stanowią obiecującą alternatywę w farmakologii HIV/AIDS i z pewnością będą stanowić obiekt zainteresowania ośrodków badawczych na całym świecie. Wiadomym jest, że terapia marawirokiem czy innymi inhibitorami wejścia jest zarezerwowana jedynie dla pacjentów wykazujących określony tropizm, jednakże w tym kierunku rozwija się obecna medycyna – indywidualizacji leczenia. W onkologii już dawno farmakoterapia podporządkowana jest występowaniu określonych mutacji receptorowych, być może i w przypadku terapii anty-HIV ta ścieżka okaże się sukcesem.
