W historii farmacji jest jeden odkrywca, którego nie upamiętnia żadna książka, nie przyznano mu żadnego tytułu ani należnych zaszczytów. Jest nim „przypadek”. To właśnie jemu zawdzięczamy pokaźny zbiór substancji leczniczych, które ujrzały światło dzienne w zupełnie nieoczekiwanych okolicznościach. Jedną z nich jest znany od ponad 130 lat disulfiram, będący pierwszym lekiem umożliwiającym walkę z alkoholizmem. Pacjentom znany jest bardziej pod swojską nazwą „wszywka”.

Zanim jednak disulfiram stał się obiektem najwyższego zainteresowania farmakologów, przez ponad dwadzieścia lat spoczywał w zapomnieniu. Zsyntetyzowany w roku 1881 przez niemieckiego chemika M. Grodzkiego, był tylko jedną z kolejnych cząsteczek powstałych na fali fascynacji chemią organiczną oraz nowymi metodami syntez.

Disulfiram i… produkcja gumy

Dopiero na początku XX wieku, disulfiram stał się cząsteczką użyteczną. Na razie jednak pozostawał głównie akceleratorem w fabryce wulkanizacyjnej. Przemysł gumowy rozwijał się szybko i prężnie, właśnie dzięki nowym wynalazkom chemików. Disulfiram sprawdzał się w produkcji różnego typu gum, zarówno naturalnych, jak i syntetycznych (takich jak np. neopren). Poza zamierzonym działaniem, wprowadzał jednak w fabryce dodatkowe zmiany – pracownicy wulkanizacyjni zaczęli, nieoczekiwanie dla siebie samych i pracodawców, stronić od alkoholu. Jako pierwszy opisał tę zależność w 1937 roku lekarz medycyny pracy, zatrudniony przez fabrykę – E. E. Williams. Choć zaskoczony własnym spostrzeżeniem lekarz już wtedy sugerował potencjalną możliwość wykorzystania disulfiramu – jako leku w terapii alkoholizmu, jego pomysł nie miał wystarczającej siły przebicia.

Disulfiram zagościł wkrótce potem w medycynie, jednak nie we wskazaniu znanym dzisiaj. W latach czterdziestych uznano go za skuteczny lek (w postaci maści) na zakażenie świerzbowcem. W 1942 roku takie obserwacje poczyniło dwóch brytyjskich lekarzy internistów. Pomysł zastosowania go w chorobach pasożytniczych przejęli również Szwedzi, rozszerzając wskazania disulfiramu na infekcje pasożytnicze przewodu pokarmowego (tym razem w postaci doustnej).

Disulfiram i wstręt do alkoholu

Większość Amerykanów po raz pierwszy usłyszała o disulfiramie 6 grudnia 1948 roku, kiedy magazyn „Time” opublikował artykuł pt. „Drug for Drunks”. Już w pierwszych akapitach wspomniano o przypadkowym odkryciu leku przez niejakiego doktora Erika Jakobsena (45 lat), który przed podaniem nowego leku pacjentowi lubił testować go na sobie. Bohaterski doktor Erik postąpił podobnie również w tym przypadku.

Pewnego wieczoru, przed pójściem na proszoną kolację, Jakobsen połknął kilka (artykuł milczy o tym, ile konkretnie) tabletek disulfidu tetrametylotiuramu – lek miał działać na pasożyty przewodu pokarmowego. Ku swojemu zaskoczeniu zaobserwował, że w czasie kolacji jakakolwiek forma podanego alkoholu budzi w nim głęboką odrazę. Jakobsen przezwyciężył jednak w sobie to niecodzienne odczucie i wypił kilka porządnych łyków piwa. Już ta niewielka ilość alkoholu sprawiła, że szybko pożałował swojego męstwa. Jego twarz stała się czerwona, ręce drżały, a wkrótce potem do objawów dołączył silny ból głowy oraz problemy ze złapaniem oddechu.

Doktor Eryk Jakobsen miał wszystkie objawy zwane dziś reakcją disulfiramową, przed którą ostrzegamy pacjentów zażywających na przykład metronidazol (nie tylko drogą doustną!).

Odkrywanie mechanizmu działania

Dlaczego disulfiram wywołuje tak nagłą awersję do napojów alkoholowych? Rozkład alkoholu zachodzi dzięki znanemu powszechnie enzymowi – dehydrogenazie alkoholowej, która metabolizuje etanol do aldehydu octowego. Ten z kolei dzięki dehydrogenazie aldehydowej przechodzi w nieszkodliwy kwas octowy, który może być łatwo wydalony. Oczywiście na tempo i czas tych przemian wpływa to, ile wcześniej wypiliśmy i czy nasze dehydrogenazy sprostają nieraz zbyt wysoko postawionej poprzeczce. To właśnie mutacja genów kodujących te enzymy sprawia, że u osób pochodzenia azjatyckiego występuje mniej funkcjonalna forma dehydrogenazy, co powoduje, że objawy zatrucia alkoholowego pojawią się u nich dużo szybciej niż u dziarskiego Słowianina…

Jak ta cała układanka ma się do disulfiramu? Znów chodzi o dehydrogenazę aldehydową – disulfiram jest inhibitorem tego enzymu, co sprawia, że aldehyd octowy odpowiedzialny za objawy typowego „syndromu dnia następnego” nie może być skutecznie metabolizowany. Obecny ciągle we krwi, wywołuje dolegliwości typowe dla kaca i to już w kilka do kilkunastu minut po spożyciu alkoholu. Disulfiram zwiększa dziesięciokrotnie ilość aldehydu obecnego w krążeniu. W rezultacie nieprzyjemne objawy pojawiają się nie tylko szybciej, ale są też dużo bardziej dotkliwe. Do najczęstszych zalicza się: uczucie gorąca, przyspieszoną czynność serca, nudności, wymioty, duszność, silny ból głowy oraz zaburzenia widzenia i równowagi. Nic dziwnego, że dotknięty reakcją disulfiramową pacjent nie pali się już do kolejnej lampki wina.

Rosja przoduje w implantacji disulfiramu

Wracając jednak do historii disulfiramu warto nadmienić, że samo posiadanie skutecznej substancji nie gwarantowało jeszcze sukcesu. Jak bowiem skłonić osobę uzależnioną, by z własnej woli, przed każdym planowanym spożyciem alkoholu, przyjmowała również disulfiram? Przerwanie terapii to zwykle impuls, który nie pozwala na wcześniejsze przygotowania czy logiczne myślenie. Stąd konieczne było dostarczenie disulfiramu do organizmu w taki sposób, by pominąć element świadomego sięgania po tabletkę lub płyn. Na ratunek przyszła tu technologia postaci leku – disulfiram postanowiono stosować jako implant podskórny, reagujący jedynie w sytuacji spożycia alkoholu. Brzmi futurystycznie? A to przecież doskonale znane wszystkim „wszywki” disulfiramu produkowanego w ten sposób pod nazwą np. Esperal.

Pierwsze implantacje w terapii leczenia uzależnienia od alkoholu wynaleziono i rozpoczęto stosować w latach 70. w Rosji. Lek nosił niezwykle intrygującą nazwę Torpedo. Niestety ze względu na wiele skutków ubocznych, został zastąpiony przez litewski lek Encode, który zawierał płynny disulfiram. Reakcja rozpoczynała się, gdy alkohol osiągnął określony poziom w organizmie. Wielu lekarzy zwracało jednak uwagę, że krążący we krwi przez długi czas disulfiram, może mieć niekorzystny wpływ na zdrowie pacjenta.

Postaci farmaceutyczne disulfiramu nieustannie ewoluują. Nowinką wynalezioną we Francji, jest implantacja leku w postaci mikroczipu. Urządzenie to wykrywa określony poziom alkoholu we krwi, a po jego przekroczeniu uwalnia disulfiram do organizmu. Mikroczip ma formę obwodu cienkowarstwowego z pojemnikiem, w którym znajduje się skoncentrowany i sproszkowany disulfiram. Implant posiada swój numer seryjny i może zostać zdalnie włączony i wyłączony. Po włączeniu jest w stanie na bieżąco obliczać stężenie alkoholu we krwi. Czas jego działania sięga 5 lat, po których zostaje otoczony przez sąsiadujące tkanki i przestaje działać.

Działanie na ciało i umysł

W Polsce obecnie leczenie disulfiramem wymaga zgody pacjenta i odbywa się pod kontrolą lekarza. Dzieje się to jednak coraz rzadziej. Duża część terapeutów uzależnień jest przeciwna stosowaniu disulfiramu. Powodem jest mała skuteczności i potencjalnie niebezpieczne skutki uboczne oraz faktu, że wielu krajach został on wycofany z lecznictwa. Odnotowano również kilka przypadków zgonów, które mogły mieć związek z przyjmowaniem disulfiramu.

Powszechnie uważa się, że po wypiciu odpowiednio dużej ilości alkoholu, implant z czasem przestaje działać. Tymczasem okazuje się, że ilość disulfiramu uwalniana z tej postaci leku może być niewystarczająca już na samym początku terapii, zanim pacjent w ogóle sięgnie po alkohol. Stąd uzależnionego bardziej chroni obawa przed skutkami ubocznymi spożywania alkoholu, niż skutki te same w sobie. Z drugiej strony, ilość disulfiramu krążącego we krwi mimo abstynencji alkoholowej, może być toksyczna dla wątroby. W rezultacie może powodować jej uszkodzenie polekowe. Często podnoszone są też kwestie etyczne. Disulfiram porównywany jest do „farmakologicznego kagańca”, który wcale nie leczy z alkoholizmu, a jedynie zmusza do abstynencji z powodu lęku i pod presją.

Choć w założeniu disulfiram w postaci podskórnej był pomysłowym sposobem walki z alkoholizmem. Niestety nie działał on na uzależnienie tkwiące w mózgu chorego pacjenta. W jego wzorcach zachowań i sposobie spędzania wolnego czasu. Aby skutecznie wyjść z nałogu nie wystarczy jedynie lęk przez przykrymi objawami. Stąd obecnie disulfiram wypierany jest przez takie leki, jak naltrekson czy akamprozat, które działają poprzez neuroprzekaźniki, hamując chęć wypicia drinka w sposób bardziej wysublimowany.

Disulfiram tymczasem odsłania swoje kolejne oblicza (po terapii alkoholizmu oraz infekcji pasożytniczych). Jest obecnie badany jako substancja przeciwgrzybicza, a także antynowotworowa. Czy disufiram ma szansę na drugie życie? Być może przekonamy się wkrótce.

_____________________________________________________
Zacytuj ten artykuł jako:

• Sylwia Ziółkowska, Od wulkanizacji do alkoholizmu, MGR.FARM, nr 3/2018 (19), str. 56-57