W przypadku leczenia pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera stosuje się wiele różnych leków. Różne są też cele ich stosowania, zwyczajowo możemy podzielić je na trzy kategorie:
- leczenie przyczynowe, służące modyfikacji przebiegu choroby
- leczenie objawowe zaburzeń funkcji poznawczych
- leczenie innych objawów występujących w zespole otępiennym
Choć choroba Alzheimera jest jedną z bardziej popularnych schorzeń wieku podeszłego, wbrew pozorom okazuje się, że nie wiemy o niej tyle, ile nam się zdawało. Porphyromonas gingivalis, patogen zwany kamieniem węgielnym w modelu powstawania przewlekłego zapalenia przyzębia, został zidentyfikowany w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Toksyczne proteazy z bakterii nazywane gingipainami zidentyfikowano w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera, a poziomy korelowały z patologicznie wysokim poziomem białka tau i ubikwityny.
Doustna infekcja P. gingivalis u myszy spowodowała kolonizację mózgu i zwiększoną produkcję Aβ1-42, składnika płytek amyloidowych. Co więcej, gingipainy były neurotoksyczne in vivo i in vitro, wywierając szkodliwy wpływ na białko tau, element potrzebny do normalnej funkcji neuronalnej. Aby zablokować tę neurotoksyczność, naukowcy zaprojektowali i zsyntetyzowali małocząsteczkowe inhibitory skierowane na gingipiny. Hamowanie gingipin zmniejsza efekty bakteryjnej infekcji mózgu przez P. gingivalis, blokując produkcję Aβ1-42, a tym samym zmniejszając neurologiczny stan zapalny i ratując neurony w hipokampie. Dane zebrane w badaniu i opisane na łamach „Advances Science” sugerują, że inhibitory gingipainy mogą być cenne w leczeniu kolonizacji mózgu P. gingivalis i neurodegeneracji w chorobie Alzheimera.
Białko prionowe
Przechodząc do meritum, ogólny naukowy konsensus jest taki, że pierwotne objawy choroby Alzheimera są spowodowane toksycznymi nagromadzeniami w mózgu beta-amyloidu i białek tau. Jednak wiele prób klinicznych na ludziach, których celem było rozbicie tych toksycznych płytek, nie powiodło się, co skłoniło niektórych naukowców do ponownego rozważenia ich podejścia. Zespół naukowców z Yale postanowił skupić się na jednym najwcześniejszych punktów w rozwoju patologii mózgu w chorobie Alzheimera. Odkryto, że związek zwany komórkowym białkiem prionowym jest istotną częścią toksycznego procesu sygnałowego związanego z płytkami beta amyloidu i jeśli interakcja między tymi dwoma związkami mogłaby zostać zakłócona, wówczas choroba Alzheimera mogła zostać potencjalnie zatrzymana na najwcześniejszych etapach. Ponad 10 000 potencjalnych cząsteczek zostało przebadanych w poszukiwaniu inhibitorów i jedna konkretna próbka wyraźnie się wyróżniała. Okazało się, że był nią cefiksym, antybiotyk cefalosporynowy – jednakże początkowe próby skłoniły naukowców do przypuszczenia, że za działanie odpowiedzialny jest produkt rozkładu, nie sam antybiotyk.
Kolejne eksperymenty ujawniły, że rozkład antybiotyku przez kilka dni spowodował powstanie specyficznego polimeru, który mógłby przejść przez barierę krew-mózg i zakłócić interakcję pomiędzy beta amyloidem i komórkowym białkiem prionowym. Cząsteczka polimeru została zoptymalizowana, rozpuszczona w cieczy i przetestowana na mysim modelu choroby Alzheimera. Wyniki były obiecujące, a zwierzęta wykazały niezwykłą naprawę synaps i poprawę pamięci. Eksperymentalny koktajl polimerowy był również testowany na komórkach modelowanych pod kątem choroby Creutzfeldta-Jakoba, z podobnym udokumentowanym sukcesem.
Białko 3K3A-APC
Przy okazji omawiania nowatorskich podejść do farmakoterapii choroby Alzheimera warto nadmienić również o odkryciu opisanym w jednym z ostatnich numerów „Journal of Experimental Medicine”. Wykorzystało ono białko 3K3A-APC, genetycznie zmodyfikowaną wersję ludzkiego aktywowanego białka C, które zmniejsza stan zapalny i chroni zarówno komórki nerwowe, jak i komórki wyściełające ściany naczyń krwionośnych przed degeneracją i śmiercią. Zastosowanie wersji 3K3A-APC przyniosło już pozytywne rezultaty podczas badań na myszach stanowiących model urazowego uszkodzenia mózgu i stwardnienia rozsianego. Ze względu na działanie ochronne dla neuronów i naczyń krwionośnych, a także na aktywność przeciwzapalną w wielu modelach chorób neurodegeneracyjnych, naukowcy postanowili sprawdzić, czy białko 3K3A-APC może również chronić mózg przed toksycznym działaniem beta amyloidu.
Zastosowanie wspomnianego białka na mysim modelu choroby znacznie zmniejszyło poziom akumulacji amyloidu beta w mózgu, w porównaniu z gryzoniami, u których nie zastosowano tego białka. Dzięki temu udało się zapobiec utracie pamięci u tej grupy gryzoni, utrzymać prawidłowe krążenie krwi w mózgu oraz zredukować poziom stanu zapalnego.
Inhibitory EHMT1/2
Na koniec warto podkreślić, że nauka daje nadzieję także tym, którzy utracili już sporo w wyniku choroby Alzheimera. Epigenetyczna dysregulacja, która prowadzi do zmiany ekspresji genów w mózgu, sugerowana jest jako jedna z kluczowych patofizjologicznych podstaw starzenia i neurodegeneracji. W niedawno opublikowanym badaniu naukowcy dowiedli, że w późnym stadium rodzinnego modelu choroby Alzheimera (FAD), dimetylacja lizyny 9 histonu H3 (H3K9me2) i euchromatyczne metylotransferazy histonowe EHMT1 i EHMT2 były znacząco podwyższone w korze przedczołowej, kluczowym regionie poznawczym dotkniętym w chorobie Alzheimera. Podwyższone poziomy H3K9me2 wykryto również w regionie kory przedczołowej tkanek pobranych pośmiertnie od pacjentów z chorobą Alzheimera. Dodatkowo, H3K9me2 w receptorze NMDA była zwiększona w korze przedczołowej w mysim modelu FAD, co było związane ze zmniejszoną transkrypcją, ekspresją i funkcją receptorów NMDA.
Leczenie myszy z FAD specyficznymi inhibitorami EHMT1/2 spowodowało odwrócenie hipometylacji histonów i doprowadziło do odzyskania ekspresji receptora NMDA i pobudzającej funkcji synaptycznej w korze przedczołowej i hipokampie. Dane dotyczące sekwencjonowania metodą immunoprecypitacji chromatyny (ChIP-seq) wskazywały, że myszy cierpiące na FAD wykazywały w całym genomie wzrost wzbogacania H3K9me2 w genach zaangażowanych w przekazywanie sygnałów przez neurony (w tym receptory NMDA), który został odwrócony przez hamowanie EHMT1/2. Badania wykazały, że zaburzone zdolności poznawcze, pamięć robocza i pamięć przestrzenna u myszy z FAD zostały uratowane przez traktowanie inhibitorami EHMT1 / 2. Te wyniki sugerują, że zakłócona epigenetyczna regulacja transkrypcji receptora NMDA leży u podstaw deficytów synaptycznych i poznawczych w chorobie Alzheimera, a celowanie w enzymy metylacji histonów może stanowić nową strategię terapeutyczną dla tego powszechnie występującego zaburzenia neurodegeneracyjnego.
