Magazyn mgr.farm

Upiorne testowanie

1 czerwca 2018 09:41

W Wielkiej Brytanii około półtora miliona kobiet otrzymało Primodos od swojego lekarza prowadzącego, często były to kobiety będące w pierwszej w swoim życiu ciąży. Nie mogły przewidzieć, że lek, na który otrzymały receptę będzie kiedyś składnikiem tak zwanej „morning pill”, zwanej też „tabletką po”. O Primodosie nie mówi się tyle co o Talidomidzie, choć jego historia jest nawet bardziej kontrowersyjna…

Poza indukcją poronień we wczesnej ciąży, Primodos był podejrzewany również o wywoływanie złożonych, ciężkich wad płodów. (fot. Shutterstock)

Czy pamiętacie historie o próbie, jakiej w mrocznych latach średniowiecza, poddawano kobiety podejrzane o czary? Tym, którym ta historia umknęła przypominam: testów było co prawda wiele, ale jeden z nich uznawano za szczególnie pomocny. Otóż kobietę wrzucano do wody, często obciążając ją kamieniami. Jeśli domniemana czarownica unosiła się na wodzie, oznaczało to, że pomagał jej w tym diabeł i należało ją jak najszybciej unieszkodliwić. Jeśli się utopiła, oznaczało to, że była niewinna. Niewinna, ale i tak nieżywa. Czy uwierzylibyście, że na podobnej metodzie logicznej, mógł opierać się w dwudziestym wieku jeden z testów aptecznych diagnozujących wczesną ciążę? Pomysł zgoła upiorny, niestety zupełnie realny.

Test ciążowy w tabletce

Primodos był środkiem hormonalnym, który w teorii miał wywoływać menstruację u kobiet, które w chwili przyjęcia leku nie były w ciąży – stąd jego zastosowanie jako prekursor domowego testu ciążowego. Po raz pierwszy został użyty w roku 1953 w formie iniekcji domięśniowych. Trzy lata później był już dostępny w formie tabletek. Niewątpliwie test był swoistym przełomem, wcześniej diagnostyka początków ciąży opierała się na przykład o iniekcje kobiecego moczu laboratoryjnej ropusze. Młodej samicy wstrzykiwano mocz kobiety, która podejrzewała ciążę. Jeśli w ciągu 24 godzin od tego zabiegu żaba złożyła skrzek, oznaczało to, że kobieta jest w ciąży. Zwierzę w ten sposób reagowało na gonadotropinę obecną w moczu kobiety. Test z użyciem żab był jednak czasochłonny – ciążę można było zdiagnozować dopiero po dwóch tygodniach po spodziewanym terminie miesiączki. Użycie ropuch generowało również znaczne koszty. Nowa metoda pod tym względem wypadała niezwykle ekonomicznie. Jako ciekawostkę można dodać, że do przedziwnego ropuszego testu odnosiły się pierwsze reklamy Primodosu, głoszące rychłe bezrobocie wszystkich żab w kraju i wielkie niezadowolenie ich związków zawodowych.

Kobiety przyjmowały nowy „test ciążowy” w formie tabletki przez dwa kolejne dni. W jego składzie znajdował się noretysteron oraz etynyloestradiol. Dawka noretysteronu zawarta w tabletce wynosiła 10 miligramów (dla porównania współcześnie stosowane dawki oscylują wokół 0,5 miligrama substancji). Bystry czytelnik może już w tym momencie kojarzyć zasadę działania testu z ogłoszeniami w gazetach o „szemranej” treści (np. „Ginekolog pełen, zakres usług, przywracanie okresu”).

Ciekawostką jest, że przed wprowadzeniem na rynek preparatu, producent rozważał umieszczenie w jego ulotce, jako jednego z możliwych zastosowań leku, aborcji. Ale z różnych względów powstrzymał się od tego. Istnieje jednak zachowana korespondencja pomiędzy poszczególnymi podjednostkami firmy, dokumentująca te rozważania.

W Wielkiej Brytanii około półtora miliona kobiet otrzymało Primodos od swojego lekarza prowadzącego, często były to kobiety będące w pierwszej w swoim życiu ciąży. Nie mogły przewidzieć, że lek, na który otrzymały receptę będzie kiedyś składnikiem tak zwanej „morning pill”, zwanej też „tabletką po”.

Być może jednak powinni wiedzieć o tym lekarze, gdyż niezwykle podobny lek – Duogynon był powszechnie używany w Niemczech celem wywołania farmakologicznej terminacji ciąży. Podobne praktyki miały miejsce również w Korei Południowej i prawdopodobnie w wielu innych zakątkach świata, o których farmakologiczna historia milczy.

Poza indukcją poronień we wczesnej ciąży, Primodos był podejrzewany również o wywoływanie złożonych, ciężkich wad płodów. Już w roku 1957 pojawiły się głosy, że strony autorytetów medycznych, wątpiących w bezpieczeństwo stosowania domowych testów hormonalnych tego typu. J.S. Edwards na łamach „The British Journal of Preventive and Social Medicine” domniemywał, że preparaty te mogą być przyczyną poważnych wad wrodzonych płodów, głównie z uwagi na fakt, że stosowane są w momencie kluczowym dla rozwoju zarodka, gdy powstaje centralny system nerwowy. Te wątpliwości naukowca i lekarza nie miały jednak odpowiedniej siły przebicia przez komercyjny rynek leków, w związku z czym Primodos trafił na apteczne półki.

Kolejne istotne doniesienia pochodzą z roku 1967, kiedy pracująca w Dziecięcym Szpitalu Królowej Marii w Carshalton doktor Isabel Gal, zaobserwowała znacząco wyższy odsetek występowania rozszczepu kręgosłupa u dzieci matek, które w okresie ciąży zażywały domowy test hormonalny. Z badanych dwustu matek 23 przyznały, że w czasie wczesnej ciąży zażywały Primodos. U 19 z nich wystąpiły wady wrodzone płodów, a tylko 4 urodziły zdrowe potomstwo. Swoje spostrzeżenia lekarka opublikowała w Nature konkludując, że ryzyko stosowania testu wielokrotnie przewyższa spodziewane korzyści. Pomimo faktu, że artykuł ten dotarł do dyrektora ds. badań koncernu Schering i początkowo znacznie go zaniepokoił, nie podjęto żadnych działań mających na celu ograniczenie sprzedaży leku – głównie argumentowano to faktem, że podobnych zdarzeń nie zaobserwowano w Niemczech, gdzie dystrybuowano analogiczny preparat.

Kobieca determinacja

Valerie Williams–Chairman była młodą mężatką, która w roku 1974 podejrzewała z narastającą ciekawością, że może być w swojej pierwszej w życiu ciąży. Chcąc potwierdzić lub wykluczyć odmienny stan, wybrała się z wizytą do swojego lekarza rodzinnego, od którego otrzymała receptę na Primodos. Pierwszą z tabletek w opakowaniu miała zażyć wieczorem, a gdy następnego ranka nie wystąpi krwawienie, powtórzyć zalecenia kolejnego wieczoru. Jeśli krwawienie nadal nie wystąpi – ciąża miała zostać potwierdzona. W rzeczywistości, choć u Valerie wystąpiło niewielkie plamienie następnego dnia – ciąża była faktem. Jej syn przyszedł na świat dziewięć miesięcy później, obarczony wieloma wadami wrodzonymi, w tym najpoważniejszą – złożoną wadą serca, która niemal uniemożliwiała mu przeżycie, bez zaawansowanej pomocy medycznej.

Serce jest jednym z pierwszych narządów powstających na drodze organogenezy we wczesnej ciąży, zwykle dostrzegalne jest już w 5 tygodniu ciąży. Zaraz za nim powstają inne kluczowe dla przeżycia zarodka organy. Koniec organogenezy szacuje się na 10-12 tydzień ciąży. Primodos przyjmowały kobiety pomiędzy 5 a 10 tygodniem ciąży.

Co jest interesujące w historii Valerie to fakt, że ten sam lek otrzymała ona również rok po urodzeniu swojego syna (1976), tym razem jednak z zupełnie innych wskazań medycznych – wtórnego braku miesiączki. Kiedy po raz kolejny otworzyła opakowanie Primodosu i wyjęła z niego dołączoną ulotkę, z ogromnym zdumieniem przeczytała, że lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży z uwagi na możliwość wywołania wrodzonych wad serca u płodu. Zdumienie i rozpacz Valerie zmieniły się w chęć działania. Z pomocą lokalnej prasy i telewizji kobieta zdołała odszukać inne matki, których dzieci urodziły się z licznymi wadami wrodzonymi, bądź u których doszło do poronienia po zażyciu testu. W 1978 roku powstało stowarzyszenie ofiar domowych testów hormonalnych (The Association for Children Damaged by Hormone Pregnancy Tests), które za główne cele postawiło sobie:


  • Usunąć Primodos z rynku
  • Wspierać i doradzać rodzinom dzieci poszkodowanych w wyniku zażycia leku w okresie ciąży
  • Zbierać fundusze dla poszkodowanych rodzin, głównie celem leczenia i rehabilitacji
  • Nagłośnić i upublicznić fakt dopuszczenia tak szkodliwego leku na rynek

Osiągnięcie pierwszego celu zajęło stowarzyszeniu blisko 11 lat, pomimo faktu, że już w roku 1975 Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków (Committee on Safety of Medicines) uznał na podstawie istniejących przesłanek naukowych, że preparat nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych. Komitet ten był niezależną instytucją działającą w Wielkiej Brytanii, której głównym zadaniem było monitorowanie działań niepożądanych i czuwanie nad bezpieczeństwem stosowania dostępnych ówcześnie preparatów leczniczych. Instytucja ta została powołana do życia w roku 1963 po tragedii talidomidowej (1957-1961) i monitorowała głównie nowe leki wchodzące na rynek. W jej skład wchodzili lekarze, którzy otrzymali dodatkowe szkolenie w zakresie bezpieczeństwa farmakoterapii, farmaceuci oraz chemicy. W latach 1973-1977 regularnie pojawiały się nowe doniesienia naukowe oparte na coraz większych grupach badanych, potwierdzające związek leku z takimi wadami wrodzonymi, jak przełożenie wielkich naczyń tętniczych (Levy et All, Lancet, 1973), wady przewodu pokarmowego oraz malformacje kończyn (Nora, Lancet, 1973), złożone wady serca (Greenberg, Inman, BMJ 1977).

Primodos był stosowany w Wielkiej Brytanii jeszcze do roku 1978. Według koncernu od roku 1970 nie był on już promowany jako test ciążowy, a jedynie jako lek stosowany przy wtórnym braku menstruacji, nikt jednak nie powiadomił o tej zmianie rzeszy ginekologów oraz lekarzy rodzinnych, którzy nadal przepisywali Primodos w dotychczasowym wskazaniu. Finalnie Primodos został wycofany głównie ze względów komercyjnych – producentowi nie opłacało się dalej go sprzedawać, gdy do użytku powszechnego weszły stosowane do dziś testy wykorzystujące poziom gonadotropiny kosmówkowej (beta-HCG) w moczu. Za produkcję i dystrybucję Primodosu odpowiedzialny był niemiecki koncern Schering oraz Bayer (który obecnie jest dziś właścicielem Scheringa).

Koncern wygrywa

Do roku 1978 stowarzyszenie ofiar Primodosu dysponowało blisko 700 potwierdzonymi przypadkami urodzeń dzieci z ciężkimi wadami wrodzonymi, których matki przyjmowały lek w czasie ciąży. Przygotowania do procesu sądowego z firmą Schering pochłonęły olbrzymie fundusze uzbierane przez działających charytatywnie rodziców i krewnych poszkodowanych. Z trudem udało się opracować jedną analizę ekspercką. Schering w kontrargumentacji przedstawił trzy inne analizy, z których wynikało, że związek przyczynowo-skutkowy nie jest oczywisty. W 1982 roku koncern wygrał proces z rodzinami ofiar, głównie ze względu na brak możliwości udowodnienia bezpośredniego związku pomiędzy zażyciem Primodosu, a wystąpieniem „niepożądanych zdarzeń w okresie ciąży”. Tuż przed rozprawą kilku z ważnych badaczy mających zeznawać na rzecz Stowarzyszenia z niespodziewanych i nagłych przyczyn wycofało się z procesu lub przeszło na stronę Scheringa.

Koncern miał do stracenia w procesie o wiele więcej niż tylko koszt odszkodowań dla ofiar swojego testu. Na szali procesowej ważyło się dobre imię i renoma firmy, która musiałaby przyznać, że przez lata, mimo istniejących przesłanek naukowych o szkodliwości testu, nie zrobiła z tym faktem nic, by obronić kolejne matki i ich nienarodzone jeszcze dzieci.

W roku 2011 jedna z przedstawicielek działającego wciąż Stowarzyszenia spotkała się z osiemdziesięcioletnią wówczas Isabel Gal. Mimo upływu lat kobieta wciąż pamiętała swoją bezowocną, dziesięcioletnią walkę o wycofanie leku z rynku, która zakończyła się ścianą oporu ze strony wszystkich instytucji rządowych – od Departamentu Zdrowia do Komitetu ds. Bezpieczeństwa Leków. O ile afera talidomidowa wygrzmiała na niemal wszystkich publicznych debatach, tak Primodos można śmiało nazywać „zapomnianym talidomidem”.

Temat teratogennego działania Primodosu wrócił do dyskusji publicznej, gdy pojawiły się nowe fakty mogące niezbicie udowodnić związek wad wrodzonych płodu i zwiększonego odsetka poronień, u kobiet stosujących Primodos we wczesnej ciąży. Dowody te opierają się głównie na odnalezionych w berlińskim archiwum badaniach Inmana z 1975 roku, który donosił o pięciokrotnie większym ryzyku urodzenia dziecka z malformacjami przez kobiety przyjmujące Primodos. Dr Inman w tamtym czasie pełnił funkcję Głównego Lekarza Krajowego w rządzie brytyjskim. Wyniki te zostały przesłane do dyrekcji koncernu Schering, a następnie z niewiadomych przyczyn Inman miał zniszczyć wyniki własnych badań. Kolejnym nowym argumentem jest brak dostępnych badań na zwierzętach celem oceny potencjału teratogennego leku – w ówczesnych czas był to już obowiązek firm farmaceutycznych, przed wprowadzeniem na rynek leku, który miał być stosowany u kobiet ciężarnych. Dla wielu osób, które przez dekady walczyły o sprawiedliwość nowe fakty stanowią nikły, ale wciąż cień nowej nadziei.

Do chwili obecnej oficjalne stanowisko koncernu Bayer opiera się na wyroku sądu z lat osiemdziesiątych, które można skrótowo podsumować kolokwialnym „niczego nam przecież nie udowodniliście wtedy, nie udowodnicie i dzisiaj”. Oficjalne stanowisko rzecznika prasowego firmy brzmi zaś: „Bayer zaprzecza, jakoby preparat Primodos był odpowiedzialny za występowanie zwiększonej liczby urodzeń dzieci z malformacjami kończyn oraz narządów wewnętrznych. Dowody na to są ekstremalnie słabe i złej jakości”. W kontrargumentacji podnoszony jest temat innej metodyki badań prowadzonych w latach siedemdziesiątych w stosunku do aktualnej praktyki klinicznej i naukowej, a także braku możliwości dokładnego pamiętania wszystkich leków, jakie matki brały w okresie ciąży. Firma ma też dysponować aktualnymi danymi z badań nad wpływem Primodosu na przebieg ciąży u zwierząt, u których nie potwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych.

Sprawa pozostaje w trakcie badania przez powołaną w tym celu brytyjską rządową grupę roboczą.