Jak poinformowało 10 czerwca br. biuro prasowe UJ, wyniki badań polskich naukowców zostały opublikowane w prestiżowym czasopiśmie „ACS Central Science” wydawanym przez American Chemical Society.
Padaczka nadal pozostaje wyzwaniem terapeutycznym
Mimo wprowadzenia w ostatnich dekadach wielu nowych leków przeciwpadaczkowych, około jedna trzecia pacjentów nadal nie osiąga pełnej kontroli napadów. Problem padaczki lekoopornej pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej neurologii. Z tego powodu poszukiwane są nowe cele terapeutyczne, które pozwolą działać poprzez inne mechanizmy niż obecnie dostępne leki.
Jak informują polscy naukowcy w „ACS Central Science”, jednym z najbardziej obiecujących kierunków jest modulacja układu glutaminergicznego. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu. W warunkach fizjologicznych odpowiada za prawidłową komunikację między neuronami. Jednak jego nadmiar może prowadzić do tzw. ekscytotoksyczności – zjawiska powodującego nadmierne pobudzenie komórek nerwowych i ich uszkodzenie. Mechanizm ten odgrywa istotną rolę nie tylko w padaczce, ale również w wielu innych schorzeniach neurologicznych.
Nowy cel terapeutyczny: transporter glutaminianu EAAT2
Zespół badaczy z Wydziału Farmaceutycznego UJ CM od kilku lat rozwija innowacyjne związki wpływające na transporter glutaminianu EAAT2, określany u gryzoni jako GLT-1. Białko to odpowiada za usuwanie nawet około 90% glutaminianu z przestrzeni międzykomórkowej mózgu. Funkcję tę pełnią głównie astrocyty, czyli komórki glejowe wspierające pracę neuronów. Gdy aktywność EAAT2 jest niewystarczająca, stężenie glutaminianu wzrasta, co może sprzyjać występowaniu napadów padaczkowych oraz procesów neurodegeneracyjnych.
W poprzednich badaniach krakowscy naukowcy opracowali pierwszy w swojej klasie modulator allosteryczny dodatni transportera EAAT2 – związek oznaczony jako (R)-AS-1. Wykazywał on szerokie działanie przeciwdrgawkowe, jednak jego ograniczeniem był stosunkowo krótki okres półtrwania.
Deuterowanie jako sposób na wydłużenie okresu półtrwania
W najnowszej pracy opublikowanej w ACS Central Science naukowcy zastosowali wymianę wodoru na deuter w pierścieniu pirolidyno-2,5-dionu. Deuterowanie to sprawdzona metoda, która spowalnia metabolizm leku, nie zmieniając znacząco jego aktywności farmakologicznej.
Spośród nowych analogów największe nadzieje budzi d6-(R)-AS-7. Związek ten charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania i zwiększoną ekspozycją w osoczu oraz mózgu myszy, silną aktywnością przeciwpadaczkową, zarówno po podaniu dootrzewnowym, jak i doustnym i potwierdzonym mechanizmem działania.
Potencjalne zastosowania wykraczają poza padaczkę
Naukowcy z UJ podkreślają, że znaczenie odkrycia może wykraczać daleko poza leczenie napadów padaczkowych. Nadmierna aktywność glutaminergiczna oraz ekscytotoksyczność są obserwowane również w takich schorzeniach jak:
- choroba Alzheimera,
- choroba Parkinsona,
- stwardnienie zanikowe boczne (ALS),
- choroba Huntingtona,
- ból neuropatyczny,
- udar mózgu,
- urazowe uszkodzenia mózgu,
- niektóre zaburzenia psychiatryczne.
Z tego względu modulatory EAAT2 są postrzegane jako substancje do dużym potencjale do rozwoju leków o szerokim zastosowaniu neurologicznym.
Jak podkreślają autorzy badań, celem prowadzonych prac jest nie tylko opracowanie nowych terapii przeciwpadaczkowych.
– Wierzymy, że strategia ta przyczyni się do rozwoju innowacyjnych i dobrze tolerowanych terapii chorób związanych z ekscytotoksycznością glutaminianu – tłumaczy współautor badania, Prof. Krzysztof Kamiński z Katedry Chemii Farmaceutycznej UJ CM.
Wciąż etap przedkliniczny, ale wyniki są obiecujące
Autorzy podkreślają, że badania znajdują się obecnie na etapie przedklinicznym. Do ewentualnego zastosowania u ludzi konieczne będą dalsze analizy bezpieczeństwa, toksykologii oraz skuteczności klinicznej. Publikacja w „ACS Central Science” według naukowców stanowi ważne potwierdzenie jakości prowadzonych badań. Uzyskane wyniki wskazują, że d6-(R)-AS-7 może stać się wartościowym kandydatem do dalszego rozwoju jako lek przeciwpadaczkowy nowej generacji.
©MGR.FARM
Udostępnij tekst w mediach społecznościowych