Na spotkaniu American Diabetes Association w czerwcu tego roku oraz w New England Journal of Medicine ogłoszono wyniki badań klinicznych II fazy dwóch nowych leków stosowanych w leczeniu otyłości. Badania fazy II dostarczają danych na temat skuteczności leku i idealnego dawkowania na małej grupie uczestników. Nowe leki oferują nowe korzyści wykraczające poza wysoce skuteczne, przebojowe leki, które są już dostępne na rynku. Pierwszy to orforglipron, jest łatwiejszy w użyciu i produkcji, i prawdopodobnie będzie tańszy niż istniejące terapie. Drugi, retatrutyd, ma bezprecedensową skuteczność i może podnieść poprzeczkę w farmakologicznym leczeniu otyłości.
Farmakoterapia otyłości, czyli fanfary dla semaglutydu, do dziś… (?)
Nowe leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 i/lub otyłości są agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Podobne leki zostały po raz pierwszy stworzone do walki z cukrzycą, a utrata masy ciała była pożądaną korzyścią uboczną. W ciągu ostatnich kilku lat, wśród wielu fanfar, na rynku pojawiło się trzech agonistów receptora GLP-1, które prowadzą do znacznej utraty wagi. Jeden z leków, tirzepatyd, został zatwierdzony przez amerykańskie organy regulacyjne wyłącznie do leczenia cukrzycy.
Drugi zatwierdzony lek, semaglutyd, jest sprzedawany pod dwiema markami: Ozempic, lek na cukrzycę i Wegovy, lek na otyłość. Analogicznie do liraglutydu, który funkcjonuje na rynku pod dwiema nazwami handlowymi i różnym dawkowaniem zależnie od wskazania terapeutycznego. Zarówno tirzepatyd, jak i semaglutyd i liraglutyd pomogły osobom otyłym uzyskać potencjalnie ratujące życie korzyści wynikające z utraty wagi, takie jak obniżenie poziomu cukru we krwi i zmniejszenie nadciśnienia.
- Czytaj również: Leki na cukrzycę i otyłość powodem raka?
Semaglutyd i tirzepatyd wymagają cotygodniowych zastrzyków, liderem jest liraglutyd, który wymaga codziennego podania podskórnego, które wiele osób uważa za nieprzyjemne. Co więcej, wymienione leki są peptydami, których wytworzenie jest drogie i pracochłonne. Ceny katalogowe i braki w zaopatrzeniu czasami utrudniają dostęp do terapii cukrzycy typu 2 i/lub otyłości.
Orforglipron jest jednak cząsteczką niepeptydową, którą łatwo wyprodukować i zapakować w tabletkę. Cena leku nie została jeszcze ustalona, ale prawdopodobnie będzie znacznie tańsza niż istniejące leki kontrolujące wagę, mówi lekarz internista Sean Wharton z McMaster University w Hamilton w Kanadzie. „Sam postrzegam to jako zmianę zasad gry” – mówi Wharton, który jest współautorem badania nad orforglipronem. Orforglipron i retatrutyd naśladują hormony wytwarzane przez błonę śluzową jelita w odpowiedzi na określone składniki odżywcze. Hormony te pomagają spowolnić pasaż pokarmu przez przewód pokarmowy i zmniejszyć apetyt, działając na receptory w mózgu , co przekłada się na mniejszą chęć do jedzenia i w prostej linii pomagają w walce z otyłością.
Apetyt rośnie w miarę jedzenia
Podczas gdy orforglipron mógłby zapewnić farmakoterapię otyłości szerszej populacji, retatrutyd mógłby zapewnić bezprecedensowy poziom utraty wagi. Przy najwyższej dawce zastosowanej w badaniu uczestnicy stracili średnio 24,2% masy ciała w ciągu 11 miesięcy leczenia. Obecnie zatwierdzone leki powodują utratę około 15–20% masy ciała w podobnym okresie. Retatrutide prawdopodobnie zmieni nasze oczekiwania co do tego, co uważamy za skuteczny lek na otyłość. Co więcej, wszyscy uczestnicy badania retatrutydu, którzy otrzymywali wyższe dawki, stracili co najmniej 5% masy ciała. Natomiast obecnie zatwierdzone leki działają u około 90% osób, które je przyjmują.
– To wspaniale, ale kiedy jesteś klinicystą, który przyjmuje 60–80 pacjentów tygodniowo, 10% z nich wróci rozczarowanych” — mówi specjalista medycyny otyłości Beverly Tchang z Weill Cornell Medicine w Nowym Jorku.
Retatrutyd oddziałuje z trzema receptorami, które determinują apetyt, i prawdopodobnie dlatego jest tak skuteczny. Semaglutyd oddziałuje z jednym receptorem, a tirzepatydu z dwoma. Chociaż wyniki prób są obiecujące, prawdopodobnie miną lata, zanim retatrutyd zostanie zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków, ponieważ przed nim dłuższe badania fazy trzeciej, które mogą trwać do 2025 roku.
Panaceum na otyłość jeszcze nie istnieje, ale badacze nie ustają w próbach
Semaglutyd, lirglutyd i tirzepatyd mogą powodować nieprzyjemne skutki uboczne, takie jak nudności i wymioty. Nowe leki mogą nie okazać się mniej nieprzyjemne w tym zakresie. Można tym odpowiednio zarządzić np. poprzez powolne zwiększanie dawki leków, aby złagodzić skutki uboczne. Kluczowe znaczenie będą miały działania niepożądane, ponieważ pacjenci, którzy przyjmują orforglipron lub retatrutyd, prawdopodobnie odzyskają utraconą wagę, jeśli kiedykolwiek przestaną brać leki. Jest to nieuniknione ze względu na biologię leżącą u podstaw otyłości. Wydaje się, że ludzki mózg ma „punkt nastawczy” określający, ile tłuszczu magazynuje organizm, a leki po prostu maskują ten punkt nastawczy, zamiast go zmieniać.
– Pomysł, że można przerwać leczenie i nie odzyskać wagi, jest pomysłem niebiologicznym, który nie ma żadnego sensu – mówi Wharton.
Nawet długo działające leki nie wyeliminują pierwotnych przyczyn epidemii otyłości, takich jak fakt, że zdrowe odżywianie i ćwiczenia fizyczne są dla wielu osób trudno dostępne. Ale dla ludzi, którzy wkrótce muszą znaleźć ulgę w otyłości, nowe leki mogą być odpowiedzią.
– Leki nie są i nie będą jedynym rozwiązaniem, ale są rewolucyjnym krokiem naprzód w walce z epidemią – mówi Tchang.
Inni specjaliści są gotowi marzyć o wielkich rzeczach. Badania nad tym, co powoduje, że organizm wybiera określoną wagę, mogą doprowadzić do leczenia, które pomoże ludziom trwale zrzucić zbędne kilogramy. Wygląda na to, że prawdziwe zmiany dopiero przed nami.
Źródła:
- Wharton, S. et al. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302392 (2023).
- Jastreboff, A. M. et al. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972 (2023).
©MGR.FARM
