Konwertaza proproteinowa subtylizyna/kexin typu 9 (PCSK9) jest to enzym, który już od dłuższego czasu stanowi jeden z kluczowych celów badań dotyczących leków, które mają zapobiegać miażdżycy. Wszystko dlatego, że jej związanie z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDLR) ma powodować rozwój tego schorzenia. W przypadku, gdyby udało się odnaleźć cząsteczkę skutecznie hamująca PCSK9, poprzez utworzenie z nią stabilnego kompleksu – wtedy możliwe stałoby się zahamowanie postępu miażdżycy. Należy tu podkreślić, że to właśnie ta choroba, stanowi jedną z najważniejszych przyczyn udaru mózgu oraz zawału serca.
O badaniu
Artykuł zatytułowany „Finding inhibitors for PCSK9 using computational methods” został opublikowany w prestiżowym piśmie „PLOS ONE”. Zespół naukowców, w którym uczestniczył także dr Ponczak, opisał w nim metodę identyfikowania potencjalnych inhibitorów PCSK-9 za pomocą zaawansowanych metod obliczeniowych opartych na bioinformatyce i cheminformatyce. W przyszłości, związki te miałyby się stać nowymi lekami przeciw miażdżycy.
Jak wyjaśnia dr Ponczek, cytowany w informacji prasowej Uniwersytetu Łódzkiego:
– Mogłyby częściowo zastąpić znane od dawna statyny lub być stosowane razem z nimi, tak aby zapobiegać zatorom naczyń krwionośnych, prowadzącym do śmiertelnych udarów i zawałów.
Polski naukowiec, razem z badaczami z Pakistanu (Lahore College for Women University), miał przyjrzeć się popularnym lekom miażdżycowym – kaptoprylowi, zofenoprilowi, enalaprylowi, ramiprylowi, chinaprylowi, peryndoprylowi, lizynoprylowi, benazeprylowi, fosinoprilowi, cylazaprylowi, moeksiprylowi, trandolaprylowi, allicynie oraz teprotydowi. Za pomocą zaawansowanych metod obliczeniowych, eksperci wyłonili najpierw grupę najlepszych kandydatów na leki (będącymi inhibitorami PCSK9), zaś, w następnym kroku, poprzez badanie interakcji pomiędzy docelowym białkiem PCSK9 a zidentyfikowanymi obliczeniowo substancjami, mieli oni określić, które z nich cechuje największy potencjał, by zostać skutecznym lekiem.
Zastosowane przez naukowców, tzw. dokowanie molekularne, miało natomiast ujawnić ostatecznie 10 najskuteczniejszych kandydatów na inhibitory PCSK9. Część z nich, m.in (S)-kanadyna, hesperetyna i labetalol, są substancjami pochodzenia roślinnego.
W czasie ostatniej fazy badania, naukowcy dokonali ich analizy pod kątem właściwości farmakokinetycznych oraz biodostępności po podaniu doustnym. I tak, okazało się, że najbardziej stabilny jest kompleks (S)-kanadyna-PCSK9 – i to (S)-kanadyna może być potencjalnym inhibitorem miażdżycy, który powinno się sprawdzić w przyszłych badainach in vitro.
– Dzięki rosnącej mocy obliczeniowej komputerów dynamika molekularna stała się obecnie bardziej dostępną techniką obliczeniową, dzięki której możliwe jest symulowanie zachowania kompleksów białko-ligand oraz wpływu leków na makrocząsteczki biologiczne, które można obliczyć nawet na poziomie atomowym – dodają naukowcy.
Badacze argumentują także, że ich badania to ważny krok w kierunku opracowania nowych celów dla PCSK9, które można by było podawać pacjentom jako prewencja bądź w terapii miażdżycy czy innych chorób serca.
Niebezpieczna choroba
Miażdżyca to jedna z podstawowych przyczyn udaru mózgu oraz zawału serca na całym świecie. Rozwój tej choroby ma wiązać się bezpośrednio z podwyższeniem poziomu LDL, a także apolipoproteiny B (apoB), która odpowiada za wiązanie lipidów. Zatrzymanie apoB w ścianach tętnic może zapoczątkować stan zapalny, powstawanie złogów, a także tworzenie się blaszek miażdżycowych, które zmniejszają przepływ krwi do różnych narządów.
Z kolei PCSK9 jest to białko, które ma duże powinowactwo do receptora LDL (LDLR). Gdy się się z nim zwiąże, receptor nie może już przyłączać samego LDL, co w konsekwencji powoduje akumulację cholesterolu i ryzyko rozwoju choroby wieńcowej. Z tego powodu, hamowanie PCSK9 oraz jego wiązania z LDLR , ma kluczowe znaczenia dla zapobiegania chorobie.
Centrum Promocji UŁ zaznacza, że miażdżyca stanowi jeden z najczęstszych powodów zgonów wśród mężczyzn oraz kobiet w przedziale wiekowym 45-59 lat, zaś w przypadku osób, które ukończyły 60. rok życia – nawet najczęstszy. Jak wynika z raportu GUS „Trwanie życia w 2019 roku”, w roku 2018, miażdżyca przyczyniła się do śmierci ponad 130 tys. obywateli Polski.
