Biodostępność substancji przeciwbólowej stosowanej zewnętrznie – kiedy jest wadą, a kiedy zaletą?

ARTYKUŁ SPONSOROWANY

Biodostępność – terminologia i różnice

Biodostępność to termin określający szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej, co w konsekwencji determinuje efektywność działania leczniczego [1]. O tym, czy biodostępność konkretnej substancji czynnej będzie wysoka lub niska, decyduje szeroki wachlarz czynników. Jednym z ważniejszych jest sposób podania substancji do organizmu (podanie doustne czy miejscowe) [1]. Podanie doustne, choć wygodne i zapewniające działanie w obrębie całego organizmu, podlega kilku ważnym ograniczeniom. Chodzi tu przede wszystkim o uwarunkowania samego przewodu pokarmowego, gdzie stopień wchłaniania substancji podlega nieustannym wahaniom i zależnościom, chociażby od obecnego w nim pokarmu [1]. Chcąc natomiast uniknąć niektórych działań niepożądanych, związanych z podaniem doustnym, czy też interakcji z innymi lekami podawanymi per os zaleca się wtedy (w odniesieniu do konkretnych dolegliwości) aplikację miejscową na skórę [2].

Biodostępność po podaniu na skórę

Stopień wchłaniania substancji przeciwbólowej podanej zewnętrznie w głównej mierze warunkuje warstwa rogowa naskórka [2]. Stanowi ona pierwszą i najważniejszą barierę dla przenikania substancji aktywnych w głąb skóry – do miejsca docelowego. Struktura warstwy rogowej, mającej charakter lipidowy z niską zawartością wody, skutecznie reguluje stopień, w jakim substancje czynne przenikają do głębszych warstw skóry. Biorąc pod uwagę właściwości warstwy rogowej, preferowane są związki lipofilowe z domieszką właściwości hydrofilowych [2]. Do substancji o takich uwarunkowaniach zalicza się chociażby diklofenak [2, 3].

W przypadku leczenia przeciwbólowego elementów układu ruchu (stawy, mięśnie) efektywniejszą terapią wydaje się leczenie miejscowe, z racji mechanizmu powstawania bólu. Aplikacja naskórna substancji przeciwbólowej pozwala oddziaływać bezpośrednio na receptory bólu obwodowego, uwrażliwione np. w wyniku urazu [3]. Jeśli dodać do tego fakt, że tkanki słabiej unaczynione znacznie lepiej reagują na leczenie miejscowe, nie trudno o wniosek, że podanie na skórę jest najwłaściwszym rozwiązaniem w leczeniu bólu narządów ruchu [4]. Substancja czynna, penetrując przez skórę, dociera wtedy bezpośrednio do miejsca docelowego. Podanie doustne zapewnia natomiast zwykle korzystne efekty w tkankach silnie unaczynionych.

Kiedy biodostępność jest wadą, a kiedy zaletą?

Mówiąc o biodostępności, należy rozróżnić biodostępność od właściwego stężenia substancji czynnej w miejscu docelowym. Dla substancji podawanych miejscowo istotnym parametrem będzie właśnie stężenie w miejscu właściwego działania. Biodostępność będzie oznaczać natomiast, jaka część substancji zaaplikowanej na skórę dostała się do krążenia ogólnego [3, 4]. Z tym parametrem wiąże się fakt działania ogólnoustrojowego, a co za tym idzie i ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W kontekście rekomendowanych przez ESCEO miejscowych NLPZ we wczesnym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów wysoką biodostępność uznać można za wadę danej substancji [2]. Wysoki stopień wchłaniania do krążenia ogólnego niesie ze sobą ryzyko ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych. Jedną z substancji o wysokiej biodostępności względnej jest etofenamat (blisko 20%) [2]. Sytuacja znacznie lepiej przedstawia się wobec diklofenaku, dla którego stężenia uzyskiwane w osoczu mieszczą się w przedziale 0,2–8% (zwykle 4,5%) [3, 5]. A zatem stężenie diklofenaku w tkance docelowej i jego absorpcja skórna znacznie przewyższa stężenia uzyskiwane w krążeniu ogólnym, co wyraźnie widać w wynikach przeprowadzonych badań [3, 4].

Reasumując, wysokie stężenie w tkance docelowej jest ogromną zaletą danej substancji podanej na skórę. Natomiast wysoki stopień wchłaniania do krążenia ogólnego niesie ze sobą większe ryzyko rozwoju ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Substancją o znacznym stopniu wchłaniania do osocza jest chociażby etofenamat [2, 6]. Warto to ryzyko wziąć pod uwagę przy wyborze miejscowej substancji przeciwbólowej zwłaszcza, że niektóre badania donoszą, iż leczenie etofenamatem nie było w istotny sposób bardziej skuteczne niż leczenie, chociażby kwasem hialuronowym w ramach osteoartrozy kolana [7].

Miejscowe leczenie bólu stawów przy użyciu diklofenaku

Liczne publikacje naukowe potwierdzają porównywalną skuteczność leczenia doustnego i miejscowego NLPZ-ami w ramach terapii przeciwbólowej stawów [2, 3]. Podanie na skórę ma jednak dodatkowe zalety:

• Podanie bezpośrednio w miejscu bólu.
• Brak efektu I przejścia i tym samym obniżenia przyjętej dawki substancji leczniczej. Efektem I przejścia określa się metabolizm części przyjętej doustnie dawki leku w wątrobie (lub też w ścianie jelit), w wyniku którego całkowita ilość substancji czynnej dostającej się do krwioobiegu jest niższa [8].
• Obniżenie ryzyka działania ogólnoustrojowego i możliwości wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, układu pokarmowego czy też nerek.
• Możliwość podania u osób z różnych względów nietolerujących doustnych NLPZ (tu warto zaznaczyć niską biodostępność w osoczu diklofenaku po podaniu miejscowym).
• Uniknięcie interakcji lek-lek, chociażby z lekami obniżającymi ciśnienie krwi czy kardiologicznymi dawkami kwasu acetylosalicylowego.
• Możliwość obniżenia przyjmowanej dawki doustnej NLPZ o blisko 40% [2, 3].

Na szczególną uwagę zasługuje właśnie diklofenak, który ze względu na małe rozmiary cząsteczki i jej lipofilowość (z dodatkiem właściwości hydrofilowych) łatwo przenika przez skórę, osiągając wysokie stężenia w podskórnych tkankach docelowych [2]. Na dodatek cząsteczka diklofenaku ma charakter słabego kwasu organicznego. Doświadczenia naukowe pokazują, iż kwaśne NLPZ osiągają wyższe stężenia w błonie komórkowej i przestrzeni wewnątrzkomórkowej (gdzie znajdują się docelowe enzymy COX-2) aniżeli w płynie zewnątrzkomórkowym [2]. Diklofenak podany miejscowo należy do substancji szybko działających [3, 5]. Cząsteczka ta kumuluje się w pobliżu tkanek docelowych, skąd na zasadzie dyfuzji stale przenika do miejsca powstawania bólu [3, 9]. Badania pokazują, iż miejscowy diklofenak zmniejsza natężenie bólu w osteoartrozie o 42–45% [2]. Wszystkie powyższe cechy stawiają miejscowy diklofenak wysoko w hierarchii leczenie bólu w układzie ruchu.

Bezpieczeństwo terapii miejscowej diklofenakiem

Miejscowa aplikacja diklofenaku na skórę praktycznie pozbawiona jest obciążenia ciężkimi ogólnymi działaniami niepożądanymi [5, 10]. Działania niepożądane dotyczą głównie łagodnych i przemijających objawów skórnych, jedynie w miejscu zastosowania [5]. Należą do nich zwykle rumień bądź świąd [10]. Uwarunkowania te występują z podobną częstotliwością co u innych leków z grupy NLPZ. Różnicą na korzyść diklofenaku jest na pewno niska sposobność do wywoływania skórnej reakcji nadwrażliwości na światło (u mniej niż 1 na 10.000 pacjentów) [5, 10]. Warto o tym wspomnieć w kontekście chociażby etofenamatu. Podczas jego stosowania, a także 2 tygodnie po zakończeniu leczenia, wskazane jest unikanie ekspozycji na światło. Wiąże się ona z możliwością wystąpienia przebarwień skórnych [11].

Literatura:

1. Czynniki fizjologiczne wpływające na biodostępność substancji leczniczej, Dorota Haznar-Garbacz, Sebastian Polak, Farm Pol, 2011, 67(7): 459–470.
2. Efficacy and safety of topical NSAIDs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys, Francois Rannou, Jean-Pierre Pelletier, Johanne Martel-Pelletier, Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016), S18–S21.
3. Skin penetration and tissue permeation after topical administration of diclofenac, Martina Hagen, Mark Baker, Current Medical Research and Opinion, 2017, Vol. 33, No. 9, 1623–1634.
4. Pharmacokinetics of transdermal etofenamate and diclofenac in healthy volunteers, Sara Drago, Roger Imboden, Philipp Schlatter, Mirabel Buylaert, Stephan Krahenbuhl, Juergen Drewe, Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 2017, 121, 423–429.
5. Charakterystyka Produktu Leczniczego Voltaren Max.
6. Charakterystyka Produktu Leczniczego Traumon.
7. Effectiveness of etofenamate for treatment of knee osteoarthritis: a randomized controlled trial, Savas Guner, Mehmet Ata Gokalp, Abdurrahim Gozen, Seyyid Serif Unsal, Sukriye Ilkay Guner, Ther Clin Risk Manag, 2016; 12: 1693–1699.
8. Farmakokinetyka, metabolizm i hepatotoksyczność paracetamolu po narażeniu pojedynczym i łącznym z trichloroetylenem i N-acetylocysteiną, Jan Błaszczak, Rozprawa doktorska, Katedra i Zakład Toksykologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, 2011.
9. Powierzchniowe lub przezskórne podawanie leków w terapii bólu, Małgorzata Malec-Milewska, J. Wordliczek, Terapia, 2010, Nr 11–12.
10. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults, Sheena Derry, R. Andrew Moore, Roy Rabbie, Cochrane Database Syst Rev., September 2014.
11. Retrospektywna analiza niepożądanych skórnych reakcji polekowych u pacjentów hospitalizowanych w klinice chorób skórnych i wenerycznych Pomorskiej Akademii Medyczne w latach 1996–2006, Anna Kacalak-Rzepka, Adam Klimowicz, Stanisława Bielecka-Grzela, Elżbieta Załuga, Romuald Maleszka Honorata Fabiańczyk, Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, 2008, 54, 2, 52–58.

CHPL/CHVOLT/0042/19

VOLTAREN MAX, diklofenak dietyloamoniowy 23,2 mg/g, żel. Wskazania do stosowania: Voltaren MAX jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 14 lat. Produkt działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwobrzękowo. Stosowany jest w miejscowym leczeniu: Dorośli i młodzież powyżej 14 lat: pourazowych stanów zapalnych ścięgien, więzadeł, mięśni i stawów (np. powstałych wskutek skręceń, nadwerężeń lub stłuczeń), bólu pleców , ograniczonych stanów zapalnych tkanek miękkich takich, jak: zapalenie ścięgien, łokieć, tenisisty, zapalenie torebki stawowej, zapalenie okołostawowe. Dorośli (powyżej 18 lat): ograniczonych i łagodnych postaci choroby zwyrodnieniowej stawów. Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli i młodzież powyżej 14 lat Dawkowanie: Voltaren MAX działa przeciwbólowo do 12 godzin, stosowany dwa razy na dobę. Produkt należy delikatnie wcierać w skórę w miejscu bólu. Ilość żelu należy dostosować do rozmiarów miejsca zmienionego chorobowo: ilość żelu od 2 g do 4 g (ilość odpowiadająca wielkości owocu wiśni do rozmiarów orzecha włoskiego) jest odpowiednia do leczenia obszaru o powierzchni 400 – 800 cm². Po zastosowaniu produktu należy umyć ręce, chyba, że to właśnie ręce są miejscem leczonym. Czas leczenia zależy od wskazań i od reakcji na leczenie. Pourazowe stany zapalne i reumatyzm tkanki miękkiej: nie należy stosować dłużej niż 14 dni, o ile nie zalecono inaczej. Zwyrodnienie stawów (powyżej 18 lat): należy stosować do 21 dni, o ile nie zalecono inaczej. Należy skontaktować się z lekarzem po 7 dniach stosowania żelu w przypadku braku poprawy lub nasilenia się objawów chorobowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży (poniżej 14 lat): Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży poniżej 14 lat. Stosowanie u młodzieży (powyżej 14 lat): U młodzieży powyżej 14 lat, w razie konieczności stosowania produktu leczniczego przez dłużej niż 7 dni w leczeniu bólu, lub w przypadku pogorszenia się objawów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. Stosowanie u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): W przypadku stosowania produktu Voltaren Max u osób w podeszłym wieku należy stosować dawkowanie jak u osób dorosłych. Przeciwwskazania: nadwrażliwość na diklofenak lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu, u pacjentów, u których napady astmy, pokrzywka, czy ostre nieżyty błony śluzowej nosa są wywoływane przez kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, ostatni trymestr ciąży, u dzieci i młodzieży poniżej 14 lat. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych w przypadku stosowania produktu Voltaren MAX na duże powierzchnie skóry lub podczas stosowania długotrwałego.Voltaren MAX należy stosować tylko na nieuszkodzoną powierzchnię skóry. Należy unikać kontaktu żelu z oczami i błonami śluzowymi, nie połykać. Należy zaprzestać stosowania produktu, jeśli po jego użyciu pojawi się wysypka skórna. Voltaren MAX może być stosowany jednocześnie z nieokluzyjnymi bandażami, ale nie należy stosować go pod opatrunki uniemożliwiające dostęp powietrza. Informacje o niektórych składnikach produktu: Voltaren Max zawiera glikol propylenowy, który u niektórych osób, może powodować podrażnienie skóry. Produkt zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych. Działania niepożądane: Działania niepożądane obejmują łagodne i przemijające objawy skórne w miejscu zastosowania. W bardzo rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje alergiczne. Działania niepożądane zostały zestawione według częstości ich występowania, zaczynając od najczęściej występujących, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W obrębie każdej z grup objawy zostały zestawione według malejącej ciężkości. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko: Wysypka grudkowata; Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: Nadwrażliwość (w tym pokrzywka), obrzęk naczynioruchowy; Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko: Astma; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Wysypka, wyprysk, rumień, świąd, zapalenie skóry (w tym kontaktowe zapalenie skóry); Rzadko: Pęcherzykowe zapalenie skóry; Bardzo rzadko: Reakcje nadwrażliwości na światło. OTC – Lek wydawany bez recepty. Pozwolenie Prezesa URPL WM i PB nr 20030. Podmiot odpowiedzialny: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Sp. z o.o. v. XII.2015.