Cynk i stan zapalny: rola cynku w procesach zapalnych i potencjał równoważenia odpowiedzi immunologicznej 

Wpływ cynku na syntezę cytokin prozapalnych

Doświadczenia wykazały, iż przyjmowanie cynku suplementacja cynkiem w grupie osób starszych, które wyjściowo nie miały jego niedoboru, powodowała u nich obniżenie markerów stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego. Niedobór cynku negatywnie wpływa na produkcję IL-2 i INF-γ, ale także obniża produkcję IL-12 w makrofagach. INF-γ i IL-12 niezbędne są do prawidłowej aktywności fagocytarnej makrofagów.  Zaobserwowano również, iż u osób z niedoborem cynku w nadmiarze produkowana jest IL-1β [2]. W związku z tym, iż IL-1β produkowana jest przez monocyty [3], sugeruje się, iż u osób z niedoborem cynku komórki te są aktywowane do produkcji cytokin prozapalnych. Natomiast wyrównanie poziomu cynku do wartości prawidłowych, obniża ich poziom [2]. Uważa się, iż rozregulowana produkcja IL-1β może przyczyniać się do wystąpienia chorób na podłożu zapalnym, takich jak miażdżyca, cukrzyca typu 2 czy reumatoidalne zapalenie stawów [3].

Mechanizmy molekularne 

Badacze próbują wyjaśnić mechanizmy zaburzeń w produkcji cytokin prozapalnych podczas niedoboru cynku. Doświadczenia przeprowadzone na liniach komórkowych wykazują, iż cynk wpływa na proces zapalenia poprzez molekułę NF-κB (nuclear factor κB) [4]. Bierze ona udział w regulacji dużej ilości genów, wpływając m.in. na apoptozę, proliferację oraz odpowiedź zapalną (poprzez wpływ na syntezę cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1β, IL-6 i IL-8). NF-κB jest aktywowanay przez wiele czynników, w tym stres oksydacyjny. Jednym z inhibitorów NF-κB jest białko A20. Badania przeprowadzone na kilku rodzajach linii komórkowych wykazały, iż indukcja mRNA A20 i nasilona w związku z tym synteza białka A20 jest zależna od obecności cynku [4]. Indukcja A20 hamuje aktywację NF-kB w komórkach, co prowadzi do obniżenia poziomu cytokin prozapalnych – TNF-α i IL-1β[prasad 114]. Co więcej, cynk hamuje aktywację fosfodiesterazy-1 (PDE-1), powodując zwiększenie syntezy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i w konsekwencji powoduje wzrost aktywacji kinazy białkowej A. Białko to powoduje zahamowanie aktywacji NK-κB i powoduje obniżenie syntezy cytokin prozapalnych. Dane te jasno wskazują, iż cynk ma właściwości przeciwzapalne [4].

Powyższe informacje częściowo potwierdzają doświadczenia przeprowadzane na liniach komórkowych oraz dostarczają nowych danych.Inne doświadczenia przeprowadzone na liniach komórkowych częściowo potwierdzają powyższe wiadomości, ale także dostarczają nowych danych. Podobnie jak w wyżej wymienionych doświadczeniach okazało się, iż poziomy IL-1β i TNF-α są zwiększone w stanie hipocynkemii ze względu na ułatwioną wtedy ekspresję ich genów. Dodatkowo, niedobór cynku powoduje nasilenie produkcji ROS przez NADPH (oksydazę fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), co z kolei prowadzi do fosforylacji kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (MAPK) [1]. Wydaje się, iż zwiększona aktywacja p38 MAPK jest niezbędna dla procesów posttranskrypcyjnych w syntezie ww. cytokin prozapalnych, dzięki czemu ich poziom może ulec podwyższeniu [1].

Metalotioneiny, białka których aktywatorem jest między innymi jon cynku, wykazują działanie wyciszające nadmiernie pobudzony układ immunologiczny – dzięki zdolności do obniżania poziomu cytokin i histaminy hamują reakcję alergiczną [5]. Co więcej, poprzez aktywację metalotionein jonami cynku dochodzi do wzrostu poziomu interleukiny-10, o której wiadomo, iż hamuje niektóre procesy autoimmunologiczne [6].

Obniżony poziom cynku, a cytokiny i limfocyty

Odpowiedni poziom cynku niezbędny jest także do utrzymania równowagi pomiędzy podgrupami limfocytów T. W doświadczeniach na ludziach wykazano, iż jego niedobór powoduje spadek produkcji cytokin (INF-γ, IL-2 i TNF-α) przez Th1, podczas gdy odpowiedź komórek Th2 na hipocynkemię  jest mniej nasilona. Powoduje to zaburzenie równowagi pomiędzy Th1 a Th2, która może być przywrócona przez wyrównanie poziomu cynku do wartości prawidłowych. Obniżony poziom IL-2 prawdopodobnie skutkuje obniżoną aktywnością lityczną komórek NK i Tc [7]. Okazuje się także, iż niedobór cynku objawia się nasiloną produkcją prozapalnych limfocytów Th17. Cynk jest niezbędny do osłabienia procesu aktywacji Th17 przez IL-6 w procesie przewlekłego zapalenia, co zostało udowodnione w modelach zwierzęcych [6].  

Perspektywy

W związku z otrzymywanymi wynikami badań wykazującymi, iż cynk hamuje syntezę  niektórych cytokin, przewiduje się, iż cynk jako silny przeciwutleniacz oraz środek przeciwzapalny może być czynnikiem protekcyjnym w przebiegu chorób o tym podłożu, np. w miażdżycy czy reumatoidalnym zapaleniu stawów [4,6]. W szczególności ważny jest wpływ niedoboru cynku na zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Okazuje się, iż cytokiny prozapalne prowadzą do insulinooporności, zatem cynk może być włączany do terapii cukrzycy typu 2 ze względu na częsty obniżony jego poziom w surowicy krwi u osób chorych na cukrzycę, co prowadzi do nasilenia syntezy cytokin prozapalnych przyczyniających się do dalszego rozwoju choroby [4].

Mgr farm. Gabriela Bielecka-Papierz

Literatura:

1. Wessels, I., Haase, H., Engelhardt, G., Rink, L., & Uciechowski, P. (2013). Zinc deficiency induces production of the proinflammatory cytokines IL-1β and TNFα in promyeloid cells via epigenetic and redox-dependent mechanisms. The Journal of nutritional biochemistry, 24(1), 289-297.
2. Prasad, A. S., Beck, F. W., Bao, B., Fitzgerald, J. T., Snell, D. C., Steinberg, J. D., & Cardozo, L. J. (2007). Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. The American journal of clinical nutrition, 85(3), 837-844.
3. Hadadi, E., Zhang, B., Baidžajevas, K., Yusof, N., Puan, K. J., Ong, S. M., … & Wong, S. C. (2016). Differential IL-1β secretion by monocyte subsets is regulated by Hsp27 through modulating mRNA stability. Scientific reports, 6, 39035.
4. Prasad, A. S., Bao, B., Beck, F. W., & Sarkar, F. H. (2011). Zinc-suppressed inflammatory cytokines by induction of A20-mediated inhibition of nuclear factor-κB. Nutrition, 27(7-8), 816-823.
5. Mońka, I., & Wiechuła, D. (2017). Znaczenie cynku dla organizmu ludzkiego w aspekcie suplementacji tego pierwiastka. In Annales Academiae Medicae Silesiensis (Vol. 71, pp. 314-325).
6. Bonaventura, P., Benedetti, G., Albarède, F., & Miossec, P. (2015). Zinc and its role in immunity and inflammation. Autoimmunity reviews, 14(4), 277-285.
7. Prasad, A. S. (2000). Effects of zinc deficiency on Th1 and Th2 cytokine shifts. The Journal of infectious diseases, 182(Supplement_1), S62-S68.