Choć obecnie wszelkie wysiłki skoncentrowane są na stworzeniu skutecznej szczepionki przeciw SARS-CoV-2, nie ulega wątpliwości, że pacjenci potrzebują leków na pojawiające się u nich zaburzenia i choroby. Farmakoterapia depresji nie odnotowuje tak wyraźnych trendów w zakresie nowych potencjalnych cząsteczek o działaniu terapeutycznym, jednak na przestrzeni lat odnotowaliśmy dwa solidne przełomy, ukazujące całkiem nietypowe podejście do walki z depresją. Co ciekawe, oba sukcesy są ze sobą powiązane.
Tianeptyna
Choć początki tego leku sięgają lat 60. XX wieku, to można śmiało rzecz, że jego druga młodość przypadłą znacznie później. Tianeptyna jako pochodna dibenzotiazepiny nie ma w zasadzie poznanego mechanizmu działania przeciwdepresyjnego. Przez długie lata istniała tendencja aby stosować leki o znanym sposobie działania. Dlatego jedynym realnym postępem, jeśli chodzi o nowy typ leków, była właśnie tianeptyna. Nie wykazuje ona powinowactwa do receptorów adrenergicznych, serotoninergicznych (5-HT1 – 5-HT7), benzodiazepinowych czy dopaminergicznych. Początkowo uważano, że nie wykazuje również wpływu na receptory układu glutaminergicznego, jednak późniejsze badania wykazały, że może modulować synaptyczną neurotransmisję glutaminergiczną poprzez pośrednią zmianę aktywności receptora AMPA (receptor kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego) oraz NMDA (receptor N-metylo-D-asparaginowy). Daje ona zatem efekty przeciwdepresyjne, nie blokując w zasadzie wychwytu żadnego z głównych – według teorii monoaminowej – neuroprzekaźników. Mechanizm działania tianeptyny polega na zwiększeniu aktywności neuronalnej. Wynalezienie tego leku było spowodowane nową koncepcją, a mianowicie taką, że przyczyną depresji nie są deficyty neurotransmisji, tylko mniejsze możliwości adaptacji mózgu u chorych na depresję. Plastyczność mózgu to umiejętność reagowania na nowe bodźce. Gdy mózg nie ma plastyczności, nie potrafimy wyjść ze skomplikowanej sytuacji, działamy rutynowo.
Tianeptyna wykazuje skuteczność przeciw dużym epizodom depresyjnym (wg klasyfikacji DSM-5 oznacza występowanie co najmniej pięciu głównych objawów, w tym obniżonego nastroju lub anhedonii), porównywalną do amitryptyliny, imipraminy i fluoksetyny, ale ze znacznie mniejszą liczbą skutków ubocznych. Wykazano również, że jest bardziej skuteczna niż maprotylina w grupie osób ze współistniejącą depresją i lękiem – ze względu na znaczące właściwości przeciwlękowe jest przydatna w leczeniu szeregu zaburzeń lękowych, w tym lęku napadowego. Może mieć również korzystny wpływ na funkcje poznawcze u osób z dysfunkcjami poznawczymi wywołanymi depresją. Z racji swojego nietypowego mechanizmu działania, jej wykorzystanie nie ogranicza się jedynie do leczenia zaburzeń depresyjno-lękowych. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych udowodniono jest skuteczność w leczeniu zespołu jelita drażliwego, astmy, napadów drgawkowych, zespołach bólowych z towarzyszącą fibromialgią oraz ADHD.
Agomelatyna
Drugim przełomem w leczeniu depresji było zauważenie faktu, że bardzo często jest ona związana z zaburzeniami rytmu dobowego. Aby temu zapobiec, warto kompensować zaburzenia rytmu: takie założenie legło u podstaw drugiego nowoczesnego leku na depresję – agomelatyny. Nie wpływa ona na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników, nie jest inhibitorem MAO, nie wykazuje powinowactwa do receptorów α-adrenergicznych, β-adrenergicznych, histaminowych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Jako kolejny z atypowych leków przeciwdepresyjnych działa równocześnie na dwa inne mechanizmy mające wpływ na depresję. Pierwszy polega na pobudzeniu receptorów melatoninowych MT1 i MT2 – skutkuje to normalizacją rytmu dobowego, z reguły zaburzonego w depresji. Te zaburzenia mogą być nie tylko skutkiem, ale i przyczyną depresji. Osoby chore na depresję mają kłopoty z zasypianiem, budzą się wcześnie, często nie śpią w nocy, mają rozkojarzony rytm dobowy, a osoby zmieniające rytm dobowy często rozwijają depresję. Agomelatyna wiąże się z receptorami melatoninowymi MT1 i MT2 mocniej niż naturalny hormon, działa więc dłużej od melatoniny, skutecznie regulując rytm zasypiania. Drugi mechanizm polega na blokadzie receptorów 5-HT2C w korze przedczołowej. Obok fluoksetyny, zaliczana jest na jego podstawie do tzw. dysinhibitorów noradrenaliny i dopaminy. W wyniku odhamowania uwalniania noradrenaliny i dopaminy poprzez antagonizm wobec receptorów serotoninergicznych, agomelatyna zwiększa uwalnianie amin katecholowych. Uwalnianie dopaminy w korze mózgowej zwiększa poczucie radości życia, a uwalnianie noradrenaliny – napęd.
Agomelatyna jest stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. Przeprowadzono dziesięć badań kontrolowanych placebo w celu zbadania krótkoterminowej skuteczności agomelatyny -metaanaliza wykazała, że działanie przeciwdepresyjne jest większe w przypadku cięższych epizodów depresji. Ponadto stwierdzono, że jest co najmniej tak samo skuteczna jak leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI (paroksetyna, sertralina, escitalopram i fluoksetyna). W innej metaanalizie z 2018 roku porównującej 21 leków przeciwdepresyjnych wykazano, że agomelatyna była jednym z lepiej tolerowanych, a przy tym skutecznych leków przeciwdepresyjnych w terapii dużych epizodów depresyjnych. W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdepresyjnych, agomelatyna nie powoduje zaburzeń funkcji seksualnych oraz nie powoduje objawów odstawiennych po nagłym zaprzestaniu leczenia. Nie działa również uzależniająco.
Spuścizna Jaquesa Serviera
Co łączy oba te leki? Obecność w portfolio firmy Servier. Był rok 1954, kiedy doktor medycyny i farmacji Jacques Servier, przejął farmaceutyczny zakład wytwórczy w Orleanie, we Francji. Zakład ten zatrudniał wówczas dziewięciu pracowników. Rok później firma wprowadziła na rynek swoje dwa pierwsze leki, stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Obecnie to największa niezależna firma farmaceutyczna we Francji i druga największa francuska firma farmaceutyczna na świecie. Zarządzana jest bowiem przez fundację non-profit, co sprawia, że jest całkowicie niezależna, a to pozwala jej inwestować jedną czwartą przychodów w badania naukowe. W naszym kraju firma dała się poznać również przez swój wkład w profilaktykę zdrowia psychicznego. Od 2007 roku organizowana jest bowiem z jej ramienia Kampania Forum Przeciw Depresji. Jej celem jest szerzenie wiedzy w zakresie depresji oraz uświadomienie społeczeństwu, że nie jest to stan, który mija, ale choroba, którą trzeba leczyć. Kampania ta ma także pomóc przełamać opór i niechęć osób chorych i ich rodzin przed zgłoszeniem się do lekarzy, terapeutów i grup wsparcia. Działania prowadzone w ramach kampanii nakierowane są zarówno na osoby chorujące i ich rodziny, które na co dzień muszą zmagać się z problemem depresji, jak i na osoby zdrowe, które interesują się tym zagadnieniem.
