Nie, to nie są rewelacje dotyczące i rozstrzygające w sprawie chlorochiny czy hydroksychlorochiny, Nie chodzi też o rekomendacje dla remdesiwiru ani o ostateczną deprecjację lopinawiru/rytonawiru. Chodzi o famotydynę, która w dyskusji o gorączkowym poszukiwaniu leków na nowego koronawirusa pojawiła się pod koniec kwietnia. Przyjęto wówczas protokół badania w USA, New York, na podstawie retrospektywnych danych Chińskich. Zauważono większą przeżywalność i lepsze wyniki kliniczne u pacjentów stosujących famotydynę obok standardowej terapii w COVID-19. Wspomniany lek faktycznie wytypowano jako potencjalnie aktywny przeciwwirusowo w pracach prowadzonych z użyciem sztucznej inteligencji (czytaj również: Poszukiwania leków na COVID-19 i obiecujące informacje o famotydynie).

01.05.2020 r. naukowcy amerykańscy opublikowali wyniki retrospektywnego badania kohortowego obejmującego 1620 pacjentów hospitalizowanych ze wskazaniem COVID-19, w dniach 25.02-13.04.2020 r. Okazało się, że 84 z nich otrzymało famotydynę w ciągu 24h od przyjęcia do szpitala. Nie jest niestety jasne czy była to kontynuacja terapii domowej czy leczenie wdrożone jako początkowe, różne też były stosowane dawki. Wyniki pokazują, że wśród chorych, którzy nie przyjmowali famotydyny, wskaźnik ryzyka intubacji lub zgonu wyniósł 22 % (322 osoby) a w grupie 84 osób przyjmujących famotydynę był od o połowę niższy i wynosił 10% (8 osób).

Badanie wskazało również, że inhibitory pompy protonowej, stosowane u niektórych chorych nie wykazywały wpływu na współczynnik śmiertelności czy konieczność intubacji. Było to jednak tylko badanie retrospektywne więc wymagało potwierdzenia w dalszych próbach randomizowanych. 19.05.2020 r. opublikowano kolejne amerykańskie badanie obejmujące grupę 10 chorych z rozpoznaniem COVID-19, którzy stosowali famotydynę w dawce 80 mg trzy razy dziennie przez średnio 11 dni. Wszyscy oni zgłosili znaczną poprawę już w ciągu 24 h od zastosowania leku.

23.05.2020 r. opublikowano pierwotną wersję opisu przypadku pacjenta w wieku 47 lat, który po 8 dniach objawów infekcji został zdiagnozowany testem PCR jako chory na COVID-19. Pacjent cierpiał na kilka chorób towarzyszących: nadciśnienie, cukrzycę typu II, hipercholesterolemię i dnę moczanową. Od momentu potwierdzenia zakażenia testem, podawano famotydynę gdyż pacjent spełniał kryteria ciężkiego COVID-19 i znajdował się w grupie ryzyka. Zastosowano więc protokół FDA. Po wieczornym podaniu leku pacjent mógł spać spokojnie, ustąpiło uczucie ucisku w klatce piersiowej i zmniejszył się kaszel, ale nadal występowała gorączka. Podawanie famotydyny kontynuowano przez 30 dni. W 27 i 28 dniu pacjent uzyskał ujemny wynik testu. W 31 dniu wrócił do pracy i mimo utrzymujących się objawów zmęczenia, omdleń, utraty węchu i smaku, w 46 dniu ostatecznie uznał, że wyzdrowiał.

30.06.2020 r. kolejni amerykańscy badacze opublikowali wyniki kohortowego badania obejmującego 110 pacjentów z ciężkimi do krytycznych objawami COVID-19, u których stosowano famotydynę w dawce 20 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg cetyryzny raz dziennie przez co najmniej 48 h. Leczenie skojarzone spowodowało 16,4 % wskaźnik intubacji a po 48 h -7,3 %. Wskaźnik śmiertelności wyniósł 15, 5 % a czas hospitalizacji wyniósł średnio 11 dni. Ocena zastosowanego leczenia w połączeniu z hydroksychlorochiną przyniosła gorsze wyniki. Ogólnie zastosowane leczenie blokerem receptora H1 i H2 wykazywało ograniczenie postępu objawów w porównaniu z innymi publikowanymi doniesieniami o COVID-19.

Działanie famotydyny

Pierwotnie podejrzewano, że famotydyna działa przeciwwirusowo i dlatego może być korzystna przy zastosowaniu w wypadku zakażenia SARS-CoV-2. W pracy z 24.05.2020 r. traktującej o przypadku pacjenta z chorobami towarzyszącymi autorzy zawarli również wyniki badań dotyczących prób wyjaśnienia mechanizmu działania famotydyny w COVID-19.

Okazuje się, że famotydyna nie wiąże się z proteazami SARS-CoV-.2. Pierwotnie donoszono, że może ona być inhibitorem proteazy papainopodobnej  PLpro nowego koronawirusa. Jednak dodatek famotydyny do reakcji enzymatycznej przebiegającej z udziałem tego enzymu, nie potwierdził jej działania hamującego.  Inny wirtualny raport przesiewowy wskazywał, że lek może się wiązać z 3 proteazą SARS-CoV-2 podobną do chymotrypsyny 3CLpro, tzw. główną proteazą Mpro ale i ten mechanizm nie znalazł potwierdzenia w danych.

Ostatecznie zdecydowano się zbadać aktywność hamującą zakażenie SARS-CoV-2 przez typowaną substancję innymi drogami, wykorzystano komórki Vero E6 w celu porównania aktywności przeciwwirusowej leku w hodowli tkankowej. W porównaniu z hamującym działaniem remdesiwiru i hydroksychlorochiny, famotydyna nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w tej linii komórkowej. Lek nie wykazywał również aktywności regulacyjnej dla ludzkich receptorów sigma-1 ani sigma-2, które mają wpływ na interakcję białek wirusowych z gospodarzem. Jest kilka wspólnych ligandów dla receptorów sigma i histaminowych, których blokerem jest famotydyna, ale ostatecznie zbadano, że jest blokerem selektywnym dla receptora histaminowego H2.

Naukowcy zaproponowali ostatecznie hipotezę zgodnie z którą  w przebiegu COVID-19 dochodzi do zaburzeń funkcji komórek tucznych. Komórki te biorą udział w  infekcjach wirusowych, chorobach alergicznych i procesach zapalnych uwalniając histaminę i inne cząsteczki sygnałowe. Famotydyna blokując działanie histaminy może działać przez wyciszenie szlaku uwalniania TNFalfa regulując cytokiny komórek tucznych w sposób zależny od receptorów prostaglandynowych PGE2. Obserwowany we wczesnych stadiach choroby niezapalny, wysiękowy obrzęk płuc, wydaje się potwierdzać związek deregulacji komórek tucznych  w przebiegu COVID-19. Dochodzi do cichego niedotlenienia, uwalniania histaminy i ostatecznie innych cytokin odpowiedzialnych za rozwój ostrej niewydolności oddechowej w późnej fazie, tzw. ARDS u osób z grup ryzyka.

Prawdopodobne działanie przeciwzapalne famotydyny potwierdza również fakt, że w retrospektywnym badaniu kohortowym opublikowanym 01.05.2020 r. stwierdzono niższą szczytową wartość ferrytyny u pacjentów stosujących ten lek. Ferrytyna jest  białkiem ostrej fazy, jej wysoki poziom oznacza rozwój ciężkiej fazy zapalnej COVID-19. Receptory histaminowe są rozpowszechnione w organizmie ludzkim. Różne ich typy występują m. in w błonie komórkowej komórek okładzinowych żołądka, komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, plazmalemmie limfocytów T supresorowych, granulocytów obojętnochłonnych , kardiomiocytów czy neuronów ośrodkowego układu nerwowego.

Nowe perspektywy

Korzystając z powyższych badań zespół naukowców z Baptist Health System postanowił zbadać czy kombinacja blokerów receptora H1 i H2 może poprawić wyniki leczenia szpitalnego u osób z COVID-19. Ostatecznie badanie potwierdziło zasadność takiego postępowania terapeutycznego a wyniki przesłano do publikacji 30.06.2020 r i 06.07.2020 r. pojawiły się one na platformie medrxiv.

Jak widać nauka w dobie pandemii rządzi się innymi prawami, dynamicznie rozwijająca się sytuacja wymaga sięgania po każdy możliwy środek ratujący życie, nawet jeśli nie znamy mechanizmu jego skuteczności w danym przypadku i opieramy się na danych retrospektywnych. Szczęśliwie blokery receptorów histaminowych H1 i H2 są dobrze poznane, łatwo dostępne, tanie i mają też dobry profil skuteczności. Famotydyna jest jednak kilkukrotnie bardziej aktywna od cymetydyny w związku z lepszą biodostępnością a szlak histaminowy może być bardzo obiecujący w poznaniu patogenezy COVID-19 co potwierdzają pozytywne wyniki badania famotydyny i cetyryzyny stosowanej jednocześnie. Wyniki były na tyle obiecujące, że w wynikach publikacji jeden z badaczy, dr Hogan II ujawnił amerykańskie zgłoszenie patentowe na terapię COVID-19 przez podwójne blokowanie szlaku histaminy blokerami H1 i H2.