Na przełomie lat 2007/08 w Stanach Zjednoczonych pojawiły się doniesienia o zwiększonej liczbie powikłań w czasie wykonywania dializ. Pacjenci dotychczas dobrze tolerujący leczenie nerkozastępcze coraz częściej doświadczali gwałtownych spadków ciśnienia czy reakcji anafilaktycznych. Brzmi jak scenariusz thrillera medycznego Roberta Cooka? A jednak zdarzyło się naprawdę…
Chorzy dializowani to bardzo specyficzna rzesza pacjentów. Ze względu na swoją chorobę oraz zaordynowany sposób leczenia w szpitalach spędzają przeważającą część tygodnia. Cykl dializ oraz regularne pomiary wagi i badania laboratoryjne wypełniają ich codzienne grafiki, nie pozostawiając zbyt wiele czasu wolnego. Z drugiej strony, uzależnienie od procedur medycznych sprawia, że są to chorzy niezwykle dobrze monitorowani (oni sami być może użyliby raczej słowa „medyczna inwigilacja”). Nie ma tu miejsca na samowolne przyjmowanie leków, zmianę dawkowania czy kurację suplementami diety. Jeśli więc zaczyna dziać się coś niepokojącego, wystarczy przeanalizować listę ostatnio stosowanych leków, preparatów używanych w czasie dializy oraz sprzętu. Tyle w teorii. W praktyce jednak spacer po nitce do kłębka jest o wiele trudniejszy…
To, czego na pewno nie wiecie o heparynie…
Liczba raportowanych zdarzeń wśród pacjentów dializowanych gwałtownie wzrastała od grudnia 2007 r. do stycznia 2008 r., przy czym wzrost ten utrzymywał się jeszcze przez osiem miesięcy 2008 roku. Na przełomie tego czasu mozolnie wyłoniono czynnik, który łączył wszystkich chorych i wykazywał bezpośredni związek czasowy z zaistnieniem zdarzeń niepożądanych. Była nim heparyna produkowana przez firmę Baxter International Inc. Czemu heparyna jest niezbędna chorym leczonym nerkozastępczo?
W czasie dializy krew chorego przepływa w zamkniętym obiegu dializatora, mając nieustanną styczność z elementami świata zewnętrznego – głównie elastycznymi drenami, którymi dociera do miejsca docelowego, a następnie po oczyszczeniu wraca do krwioobiegu pacjenta. W naszym układzie krzepnięcia istnieje ścisłe i odgórne zalecenie nakazujące czynnikom krzepnięcia aktywację po zetknięciu się z ciałem obcym. Aktywacja ta zachodzi na drodze pobudzenia tak zwanych czynników kontaktu, które uruchamiają kaskadę zdarzeń prowadzącą do wytworzenia skrzepu. Skrzep tymczasem jest zdarzeniem głęboko niepożądanym z punktu widzenia nefrologa i dializowanego pacjenta. Aby przeciwdziałać wykrzepianiu krwi w dializatorze i zapewnić swobodny przebieg dializy, konieczne jest zastosowanie leku antykoagulacyjnego – w przeważającej części przypadków jest nim heparyna.
Skąd pochodzi znana wszystkim heparyna? Jeśli dotychczas wyobrażaliście sobie iście kosmiczną technologię, dzięki której ten lek trafia do ampułkostrzykawek, pora niestety rozwiać te mrzonki. Surowiec do pozyskiwania heparyny uzyskuje się w wyniku gotowania i suszenia jelit wieprzowych. Rzadziej jego źródłem są płuca wołowe.
Surowiec podlega następnie wielokrotnym procesom oczyszczania. Technologia związana z depolimeryzacją uzyskanej w ten sposób pochodnej estrowej pozwala na otrzymanie heparyny drobnocząsteczkowej. Jakkolwiek brutalnie to brzmi, rzeźnie są jednak pierwszym miejscem wpływającym na jakość produkowanej heparyny.
Ponieważ procesy oczyszczania surowca są wieloetapowe, mniejszą wagę przykłada się często do samego źródła. W Stanach Zjednoczonych jeszcze 15 lat temu dopuszczalne było pozyskiwanie materiału od drobnych hodowców czy niewielkich zakładów, które nie są poddawane restrykcyjnym kontrolom jakości. W 2004 roku jedna z takich chińskich fabryk – Scientific Protein Laboratories Changzhou – stała się głównym dostawcą surowca aktywnego firmy Baxter International Inc. W tym czasie Baxter zapewniał w USA podaż około 50% wszystkich iniekcyjnych leków heparynowych w fiolkach. Sam problem nie tkwił jednak w wykorzystaniu jelit wieprzowych o nie do końca znanym pochodzeniu. Okazało się bowiem, że jelit nie było wcale…
Innowacyjne fałszowanie heparyny
Pogłowie świń w Chinach zostało zdziesiątkowane przez epidemię wirusową, toczącą się już od wiosny 2007 roku. Spowodowała ona nie tylko drastyczny wzrost ceny mięsa, ale i wzrost kosztów produkcji heparyny. Firma oferująca wówczas surowiec do pozyskiwania leku w dawnej cenie stanowiła nie lada gratkę dla dalszych przetwórców. Zbyt niska cena w rzeczywistości oznacza zwykle tylko jedno – sprzedawany produkt ma dużo niższą jakość. Tak było i w tym przypadku.
FDA nabrała podejrzeń co do jakości dystrybuowanej heparyny, jednak potwierdzenie tego faktu początkowo nie było możliwe. Zafałszowanie heparyny było dokonane za pomocą nieznanych dotąd metod, przez co rutynowe testy nie wykazywały obecności domieszek obcych substancji. Dane pochodzące z raportów medycznych jednoznacznie wskazywały jednak na heparynę jako sprawcę groźnych dla zdrowia i życia zdarzeń. Czym była tajemnicza substancja wcielająca się w heparynę?
Robert Linhardt, profesor chemii, biologii i inżynierii chemicznej z Rensselaer Polytechnic Institute w Nowym Jorku, od lat pracował nad stworzeniem syntetycznej heparyny, co uniezależniłoby rynek farmaceutyczny od dostawców tuszy wieprzowych. Telefon, który zadzwonił na początku lutego 2008 r. w gabinecie profesora, nie był przypadkowy – poszukiwano bowiem osoby, która strukturę heparyny zna niemal na pamięć. Kiedy Linhardt upewnił się, że nie chodzi o zwykłe zanieczyszczenie biologiczne, ochoczo zadeklarował pomoc.
Dzięki zastosowaniu badań z użyciem spektroskopii rezonansu magnetycznego udało się zidentyfikować domieszki, które miały udawać oryginalną substancję. Był to siarczan dermatanu (dermatan sulphate, DS) i przesulfonowany siarczan chondroityny (over-sulphated chondroitin sulphate, OSCS). Substancje te nie mogły znaleźć się w preparatach w sposób przypadkowy, ich ilość wykazywała jednoznacznie, że zostały dodane celowo, by zafałszować lek i obniżyć jego koszty produkcji. Cena jednego funta OSCS wynosiła około 9 dolarów. Dla porównania taka sama ilość heparyny w szczycie kryzysu oscylowała wokół 900 dolarów.
