Nitrozoaminy są związkami chemicznymi sklasyfikowanymi jako prawdopodobne czynniki rakotwórcze dla ludzi na podstawie badań na zwierzętach. Europejska Agencja Leków zwróciła się do posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu o podjęcie środków ostrożności w celu zmniejszenia ryzyka powstawania lub obecności nitrozoamin podczas wytwarzania wszystkich leków zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne.
Założenia przeglądu
We wrześniu 2019 r. EMA rozpoczęła przegląd na podstawie art. 5 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 726/2004* w celu zapewnienia posiadaczom pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wskazówek, jak uniknąć obecności zanieczyszczeń nitrozoaminowych w lekach dla ludzi. W ramach tego przeglądu CHMP zwrócił się do posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla leków zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne o dokonanie przeglądu ich leków pod kątem możliwej obecności nitrozoamin i przetestowanie wszystkich zagrożonych produktów.
Posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (ang. Market Autorization Holders, MAH) powinni dokonać przeglądu swoich procesów produkcyjnych w celu zidentyfikowania i, w razie potrzeby, zmniejszenia ryzyka obecności zanieczyszczeń nitrozoaminowych w trzech etapach. Europejska sieć regulacyjna ds. Leków zgodziła się przedłużyć termin zakończenia I etapu przeglądu procesów produkcyjnych – dokonania ocen ryzyka – do 1 października 2020 r. Decyzję podjęto na podstawie doniesień o wyzwaniach napotkanych przy dotrzymaniu pierwotnego terminu 26 marca 2020 r. oraz wpływu poważnych ograniczeń obowiązujących w celu zwalczania pandemii COVID-19. Posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinni jak najszybciej poinformować właściwe organy krajowe, jeśli testy potwierdzą obecność nitrozoamin, niezależnie od wykrytej ilości. Powinny również ocenić bezpośrednie ryzyko dla pacjentów i podjąć odpowiednie działania w celu uniknięcia lub zminimalizowania narażenia pacjentów na nitrozoaminy. Zaktualizowany harmonogram przeglądu podaje datę 26 września 2022 r. jako zamknięcie trzystopniowej oceny procesów produkcyjnych:
- Etap I – przeprowadzenie oceny ryzyka w celu zidentyfikowania substancji czynnych i produktów końcowych zagrożonych tworzeniem się N-nitrozoaminy lub (krzyżowym) zanieczyszczeniem i przedstawienie wyników najpóźniej do 1 października 2020 r.
- Etap II – przeprowadzenie badań potwierdzających na produktach, które mogą być narażone na tworzenie N-nitrozoaminy lub (krzyżowe) zanieczyszczenie oraz zgłoszenie obecności nitrozoamin w przypadku pozytywnych wyników testów
- Etap III – złożenie wniosku o wszelkie niezbędne zmiany w procesie produkcyjnym wynikające z tego przeglądu z zastosowaniem procedur regulacyjnych – aktualizacja modułu jakościowego dokumentacji rejestracyjnej w procesie zmiany porejestracyjnej
Dotychczasowe wyniki przeglądu
W czerwcu 2020 r. Europejska sieć regulacyjna ds. Leków opublikowała zalecenia i wnioski dotyczące obecności nitrozoamin w sartanach. Zalecenia te dotyczą jednak wszystkich leków zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne. Rekomendacje mają na celu wyjaśnienie ról i obowiązków firm zaangażowanych w wytwarzanie leków oraz zmianę wytycznych dotyczących kontroli zanieczyszczeń i dobrej praktyki wytwarzania. Obejmują one również postępowanie z wykrytymi zanieczyszczeniami, komunikację z pacjentami i pracownikami służby zdrowia oraz współpracę międzynarodową. Rekomendacje te pomogą zarówno organom regulacyjnym, jak i firmom zmniejszyć ryzyko związane z zanieczyszczeniami oraz zapewnią, że organy regulacyjne będą lepiej przygotowane do zarządzania przypadkami nieoczekiwanego występowania zanieczyszczeń w przyszłości. Rekomendacje wynikające z wyciągniętych wniosków uzupełnią wynik procedury z art. 5 ust. 3, która dostarczy kluczową opinię naukową na temat obecności zanieczyszczeń nitrozoaminami w lekach dla ludzi, zawierających chemicznie syntetyzowane substancje czynne.
Jednym z kluczowych elementów sukcesu Europejskiej sieci regulacyjnej ds. Leków było zastosowanie w praktyce narzędzia Incident Review Network (IRN). Plan zarządzania incydentami ma na celu zagwarantowanie, że odpowiednie organy w Unii Europejskiej podejmą natychmiastowe działania za każdym razem, gdy pojawią się nowe wydarzenia lub informacje, dotyczące leków stosowanych u ludzi. IRN obejmuje leki dopuszczone na szczeblu centralnym, krajowym oraz poprzez procedurę zdecentralizowaną i procedurę wzajemnego uznawania i obowiązuje w Europejskiej sieci regulacyjnej ds. Leków od września 2009 r. W jego realizację zaangażowani są przedstawiciele Europejskiej Agencji Leków, Komisji Europejskiej oraz organów regulacyjnych ds. leków w państwach członkowskich UE. W październiku 2017 r. EMA przeprowadziła symulację sytuacji wymagającej użycia IRN, testując adekwatność planu zarządzania incydentem dla leków stosowanych u ludzi w potencjalnej sytuacji kryzysowej. Test wypadł pomyślnie, a wyciągnięte wnioski pozwolą EMA na dalsze usprawnienie odpowiednich procedur i wytycznych.
Plan zarządzania incydentami obejmuje ciągłe monitorowanie incydentów, które mogą mieć poważny wpływ na zdrowie publiczne. Chociaż incydenty mogą dotyczyć problemów z jakością, bezpieczeństwem lub skutecznością, zwykle wiążą się z problemami związanymi z nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Ponadto sytuacje takie jak braki dostaw spowodowane przez problemy z produkcją lub problemy z przestrzeganiem zasad dobrej praktyki wytwarzania również wchodzą w zakres planu zarządzania incydentami – to proaktywne zarządzanie incydentami ma na celu zapobieganie przekształceniu incydentów w kryzysy.
IRN dokonuje przeglądu incydentów pod kątem ich wpływu na zdrowie publiczne i środków potrzebnych do ich rozwiązania. Działania IRN koncentrują się na zarządzaniu incydentami i nie zastępują pracy Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC), Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) lub Grupy Koordynacyjnej ds. Wzajemnego Uznawania i Procedur Zdecentralizowanych – Człowiek (CMDh).
Pełna treść art. 5. ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 76/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiające wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków: „Na wniosek Dyrektora Zarządzającego Agencji (tj. Europejskiej Agencji Leków, EMA) lub przedstawiciela Komisji, Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi opracowuje opinię na temat wszelkich spraw naukowych dotyczących oceny produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Komitet uwzględnia wszelkie wnioski Państw Członkowskich o opinie. Komitet formułuje także opinię w każdym przypadku, gdy nie ma porozumienia w odniesieniu do oceny produktów eczniczych w drodze procedury wzajemnego uznawania. Opinia Komitetu jest udostępniona publicznie.”
