Torsade de pointes to piękny zwrot pochodzący z języka francuskiego, który pojawia się często w ulotkach leków oraz charakterystykach produktów leczniczych. W bezpośrednim tłumaczeniu oznacza on „skręcenie punktów”, co odnosi się do obserwowanych w zapisie EKG charakterystycznych zmian – nagłego odwrócenia kierunków zespołów QRS. Torsade de pointes niekiedy nazywany jest również „baletem serca” lub „tańcem na linie” – te piękne porównania nie niosą jednak dobrych wiadomości. Torsade de pointes to typ arytmii sercowej o złym rokowaniu. Często jest bowiem preludium do częstoskurczów komorowych, przechodzących w migotanie komór, a następnie dochodzi do nagłego zatrzymania krążenia. Epizody pojawiania się torsade de pointes w zapisie EKG łączą się często z napadowymi zawrotami głowy czy omdleniami, dla których nie znajduje się innych przyczyn.
Jak dochodzi do rozwoju tej arytmii? Wyjściową przyczyną torsade de pointes jest wydłużenie odstępu QT obserwowane w zapisie elektrokardiograficznym. Samo wydłużenie nie daje zwykle żadnych objawów, jest tylko jednym z elementów matematycznej oceny EKG, stanowi jednak obserwację, która nie powinna przejść bez echa (w tym ECHA rozumianego jako badanie echokardiograficzne). Wydłużenie odstępu QT na poziomie elektrofizjologicznym powoduje wydłużenie okresu repolaryzacji – to jest powracania aktywności elektrycznej kardiomiocytów do wartości spoczynkowych. Wydłużony odstęp QT nie pozwala tym komórkom na urlop. Po zakończonej pracy wciąż pozostają w stanie wzmożonej gotowości – niczym padający z nóg pracownik, który zamiast położyć się spać przegląda firmowe maile i odbiera telefon od szefa. Brak odpoczynku nie prowadzi do niczego dobrego, jedynie nasilony stres i napięcie powodują konflikty. W domu pracownika wybucha awantura. Kardiomiocyty zaś są podatne na wystąpienie wczesnych potencjałów następczych (aktywują się, zanim przyjdzie ich czas), co powoduje arytmię (czytaj również: Wszystkie leki z fenspirydem wycofane z obrotu… w końcu!).
Wrodzone wydłużenie odstępu QT, które usposabia do groźnych zaburzeń rytmu serca, jest chorobą genetyczną, której częstość szacuje się na 1/5000–1/20 000 osób. Istnieje kilka odmian schorzenia, w 99% jednak wydłużeniu odstępu QT nie towarzyszą inne dolegliwości ani zaburzenia, które mogłyby sugerować obecność choroby. Zmiana wykrywana jest przypadkowo w trakcie badania elektrokardiograficznego bądź też w dużo gorszym scenariuszu, po pojawieniu się komorowych zaburzeń rytmu. Arytmie może wywołać wysiłek fizyczny lub silne emocje związane z nagłych wyrzutem katecholamin, ale również głośne dźwięki, których chory się nie spodziewał. Opisywano wielokrotnie napady arytmii w odpowiedzi na dźwięk budzika, telefonu bądź dzwonka do drzwi. Od dawna podejrzewane o to budziki, faktycznie niosą za sobą śmiertelne ryzyko.
Przypadki torsade de pointes
O ile prowadząc normalne życie, nie sposób unikać głośnych dźwięków, o tyle można unikać leków, które dodatkowo wydłużają odstęp QT. Takie właściwości wykazują między innymi niektóre antybiotyki (doskonale funkcjonująca na rynku klarytromycyna lub azytromycyna), leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki i leki regulujące pracę przewodu pokarmowego (na przykład metoklopramid). Stale aktualizowana lista leków wydłużających odstęp QT jest dostępna w Internecie na stronie www.qtdrugs.org.
Fenspiryd nie funkcjonował na tej liście do roku 2018. Siedem epizodów, o których mowa, to pacjenci, w przypadku których udało się zebrać jasne i klarowne dane, mogące posłużyć dalszej analizie. W pierwszym przypadku doszło do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes trzy dni po rozpoczęciu terapii fenspirydem. U pacjenta podejrzewano wcześniej wrodzone wydłużenie odstępu QT, ale dotychczas nie występowały niepokojące objawy. Po hospitalizacji z włączeniem izoprenaliny chory wrócił do siebie i nie obserwowano kolejnych epizodów arytmii w okresie 3 miesięcy obserwacji (czytaj również: UPRL informuje o wycofaniu pozwoleń dla leków z fenspirydem).
Drugi przypadek dotyczył pacjenta, którego siostra zmarła w młodym wieku z niewyjaśnionych przyczyn, co stanowiło czynnik ryzyka obciążenia wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Pacjent był jednocześnie leczony klobutinolem, znanym już wcześniej z działania wydłużającego odcinek QT, ale z uwagi na wycofanie objawów dopiero po odstawieniu obydwu leków włączono pacjenta do analizy.
Trzeci przypadek stanowi pacjent, który przyjął 15 tabletek fenspirydu w celach samobójczych, przy czym nie stwierdzono u niego wrodzonych zaburzeń odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia pracy serca wystąpiły jedynie na skutek masywnego zatrucia lekiem. Czwarty przypadek arytmii typu torsade de pointes nie został szczegółowy opisany z uwagi na brak informacji o bezpośredniej chronologii zdarzeń. Co więcej, powrót do zdrowia nastąpił pomimo kontynuacji leczenia fenspirydem.
Niepokojących informacji dostarczyły jednak szczególnie dwa ostatnie przypadki zakończone zgonem. W pierwszym z nich pacjent był leczony co najmniej dwoma lekami wydłużającymi odstęp QT (klozapina, trimipramina), ale dopiero po dołączeniu do terapii fenspirydu w leczeniu infekcji górnych dróg oddechowych doszło do nagłego pogorszenia stanu zdrowia i zgonu chorego (po 3 dniach leczenia fenspirydem)
Drugi przypadek nagłego zgonu stanowił siedemdziesięcioletni mężczyzna z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca. Po 7 dniach leczenia fenspirydem, ambroksolem i pristinamycyną (dwa ostatnie nie wydłużają odstępu QT) pacjent został znaleziony martwy wczesnym rankiem. Fenspiryd był w tym przypadku jedynym podejrzanym lekiem, nie stwierdzono również predyspozycji genetycznych.
Fenspiryd trafia do farmaceutycznego archiwum X
Na podstawie identyfikacji przypadków wydłużenia odstępu QT (w tym torsade de pointes) zgłoszonych u pacjentów przyjmujących fenspiryd komitet naukowy Europejskiej Agencji Leków (EMA) – PRAC poprosił innowatora fenspirydu o przeprowadzenie nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa w celu dalszego zbadania ryzyka wydłużenia odstępu QT. Wyniki tych badań (badanie inhibicji kanału hERG i badanie izolowanego serca świnki morskiej) pokazały, że fenspiryd może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i że to ryzyko można ekstrapolować u ludzi jako potencjalne działanie proarytmiczne (czytaj również: WAŻNE: Wstrzymane wszystkie leki z fenspirydem! Ryzyko jest zbyt duże?).
Siedem epizodów. Miliony sprzedanych opakowań syropu lub tabletek zawierających fenspiryd. Czy to naprawdę tak dużo? Czy inne leki nie zostały oskarżone o podobne działania niepożądane, a wciąż funkcjonują na rynku, jak gdyby nigdy nic? Warto uświadomić sobie inny aspekt tej sprawy. Fenspiryd był lekiem, który nie przenosił gór, nie zabijał śmiercionośnych bakterii ani nie przerywał błędnego koła choroby. W najlepszym i najbardziej optymistycznym scenariuszu można uznać, że był lekiem wspomagającym leczenie infekcji górnych oraz dolnych dróg oddechowych. Wszyscy chorzy wyzdrowieliby niezależnie od zastosowania fenspirydu lub jego braku. Czy w tej sytuacji siedem to duża liczba? Ogromna. Czy w sytuacji, gdy po fenspiryd można było sięgnąć z półki bez chwili dłuższego zastanowienia, siedem to duża liczba? Przerażająca.
17 maja 2019 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee – PRAC) zalecił wycofanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów z fenspirydem, w związku z tym produkty te nie będą już dostępne na rynku europejskim. Magazyny apteczne w końcu opróżnią się z tych niechcianych preparatów, które stanowiły przez ostatni czas zamrożony kapitał firmy. Żadne dziecko (oby!) nie otrzyma już przed snem łyżeczki kojącego syropu z telewizyjnej reklamy. Fenspiryd zaś otrzymuje następne niechlubne miejsce w farmaceutycznym Archiwum X.
©MGR.FARM
Zacytuj ten artykuł jako:
- Sylwia Ziółkowskia, Historia upadku fenspirydu, MGR.FARM, nr 5/2019 (27), str.L10-L12
