Wszystko zaczęło się jesienią 2019 r. po skandalu walsartanowym, serii wycofań leków zanieczyszczonych rakotwórczą N-nitrozodimetylonitrozoaminą. Okazało się, że zanieczyszczenia NDMA zidentyfikowano też w szeregu innych preparatów. Dość szybka identyfikacja zanieczyszczenia objęła preparaty z pioglitazonem, ranitydyną i metforminą. Niestety na tym się nie skończyło, bo inne nitrozoaminy zaczęły być identyfikowane w pozostałych sartanach i lekach przeciwgruźliczych. Agencje nie brały do tej pory pod uwagę możliwości zanieczyszczeń leków nitrozoaminami (czytaj również: Pilne! Kolejni wytwórcy z zanieczyszczonym walsartanem! Dalsze wycofania…).

Winowajcą w wypadku walsartanu była zmiana procesu syntezy i wprowadzenie reagentów dających kancerogeny w produkcie finalnym. Przy pioglitazonie, problem wyniknął w trakcie czyszczenia maszyn formujących leki i substancja została narażona na działanie azotynu sodu, a następnie zanieczyszczenie zawleczono na inne etapy formulacji. Swoją drogą zanieczyszczenia krzyżowe są dość popularne w fabrykach leków generycznych. Jeszcze inną opcją wydawała się zastosowana folia tabletkowa z nitrocelulozy, która wchodziła w reakcję z atramentem, zawierającym aminy. Ostatecznie zawsze chodziło o reakcję azotynów z aminami i można było ją wyeliminować z procesu produkcji.

Wycofanie ranitydyny

W wypadku ranitydyny było jednak trochę inaczej. Bo ranitydyna zawiera grupę aminową, ale i czynnik nitrozujący w cząsteczce. Amerykańska apteka Valisure zidentyfikowała NDMA w preparatach tej substancji. Zagadką był fakt, że o ile, API nie zawierała NDMA to gotowe leki już tak. Valisure zastosowała autorską metodę badań, która dała zatrważające wyniki: w warunkach podobnych do soku żołądkowego, ranitydyna daje NDMA i to w bardzo dużej ilości. Dostępne wyniki badań wskazujące na powiązanie leków z tej grupy ze wzrostem występowania raka pęcherza wydawały się potwierdzać szkodliwość ranitydyny. Zebrany materiał zaowocował petycją, jaką Valisure złożyła w FDA, wnosząc o wstrzymanie leków z tą substancją. Ostatecznie 01.04.2020 r. FDA zażądała wycofania z rynku wszystkich leków z ranitydyną (czytaj więcej: Kolejny producent wycofuje swój lek z ranitydyną. Potwierdzone NDMA…).

Australijski regulator lekowy ustalił, że wraz z upływem czasu, nawet prawidłowo przechowywane produkty z ranitydyną zwiększają zawartość NDMA. Partie bliższe terminu ważności mogą już zawierać kilkukrotnie przekroczoną ilość tego zanieczyszczenia. Skoro więc ilość zanieczyszczenia rośnie, to substancja jest niestabilna. Było to widać, szczególnie gdy leki przechowywano w wyższych temperaturach, a takie mogą występować w transporcie i gdy są one nieprawidłowo przechowywane w domu pacjenta (czytaj również: EMA rekomenduje zawieszenie pozwoleń dla leków z ranitydyną na terenie UE).

Czy jednak główny zarzut wskazujący na możliwość konwersji ranitydyny do rakotwórczej substancji w organizmie człowieka się potwierdził?

W listopadzie 2019 r. FDA wydała jedynie ostrzeżenie, wskazujące na identyfikację zanieczyszczenia NDMA w preparatach ranitydyny. Jednak nie przekraczało ono limitu, jaki przewidziano dla dziennego spożycia, 96 nanogramów. Agencja wskazywała, że wykonane dodatkowe testy symulujące wpływ kwasu żołądkowego i warunki panujące w jelitach, nie potwierdzają by NDMA powstawało z ranitydyny w ciele człowieka. Jednak ze względu na petycję społeczną, jaką Valisure skierowało do agencji i fakt stwierdzonych zanieczyszczeń, ostatecznie FDA wydała ostrzeżenie. Dalsze badania koncentrowały się wokół ustalenia losów ranitydyny in vivo.

Wycofane artykuły

Jednym z głównych badań, na które powołuje się petycja, jest praca z 2016 r.: „Doustne przyjmowanie ranitydyny zwiększa wydalanie z moczem N-nitrozodietyloaminy”. Niedawno, w lipcu 2021 r. okazało się jednak, że artykuł został wycofany przez autorów…

Wskazali oni na problemy analityczne, artefakt badawczy chromatografii gazowej w wyniku czego otrzymane dane nie są wiarygodne. W procesie oceny próbek zastosowano bowiem wysoką temperaturę… Kolejny podobny artykuł z 2015 r. dotyczący konwerski ranitydyny do NDMA pod wpływem chloraminy lub ozonu w ściekach, wycofano w marcu 2021 r. Badacze również stosowali chromatografię gazową ze spektometrią masową.

W czerwcu 2021 r. naukowcy z Centrum Oceny i Badań Leków (CDER) opublikowali wyniki dwóch badań, z których wynika, że ranitydyna nie zwiększa ilości wydalanego NDMA po podaniu doustnym. Nie znaleziono jej też w krwi badanych. Centrum przeprowadziło badania na ochotnikach, a także w warunkach symulujących panujące w żołądku. Żadna z prób nie potwierdziła wersji tworzenia NDMA z ranitydyny pod wpływem kwasu żołądkowego. Wcześniejsze opracowanie metod oceny czystości leków przez FDA i CDER pozwoliły więc na eliminację błędnego artefaktu analitycznego. 14.10.2021 r. FDA organizuje webinar na ten temat.

Co jednak z samą ranitydyną?

2 lipca 2021 r. firma Solara Active Pharma Sciences poinformowała, że Europejska Agencja do Spraw Leków i Opieki Zdrowotnej przyznała jej zmieniony certyfikat na API ranitydyny. Indyjski producent oferuje substancję zgodną z monografią Farmakopei Europejskiej o zminimalizowanym ryzyku powstawania NDMA w trakcie produkcji. Solara dostarczała API dla Accord Healthcare i możliwe, że jeśli zostanie opracowana procedura bezpiecznego transportu i dokumentacja pokazująca bezpieczeństwo takiego produktu to substancja wróci do użytku. Będzie to jednak długa i wyboista droga.

O komentarz poprosiłam Jill’a Naillor’a – Executive Vice President of Commercial Strategy and Operations w Valisure, ale odesłał mnie do wywiadu, jaki udzielił w tej sprawie The Pharmaceutical Journal. Szczerze jednak powiem, że niewiele więcej z niego wynika.

Źródła:

1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-testing-results-including-low-levels-impurities-ranitidine-drugs
3. https://www.valisure.com/blog/valisure-news/scientific-studies-show-ranitidine-associated-with-carcinogen-formation-and-variations-in-cancer-diagnoses/
4. https://www.fda.gov/science-research/fda-grand-rounds/laboratory-and-clinical-studies-investigate-whether-ranitidine-converts-probable-carcinogen-humans
5. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/ensuring-rigor-regulatory-science-cder-conducts-laboratory-and-clinical-studies-investigate-reports
6. https://www.baumhedlundlaw.com/blog/2021/august/why-was-zantac-recalled-/#~5V741L4
7. https://www.livemint.com/science/health/the-toxic-drug-impurity-imperilling-indians/amp-11629044573070.html?__twitter_impression=true
8. https://www.drugwatch.com/zantac/lawsuits/?lead_attribution=Social&utm_source=twitter&utm_medium=post&utm_content=100821
9. https://www.fda.gov/media/138617/download
10. https://academic.oup.com/carcin/article/37/6/625/1744630