Na początku grudnia na diabetyków padł blady strach, gdy „Dziennik Gazeta Prawna” podała, że metformina przyjmowana przez ok. 2 mln Polaków może być zanieczyszczona rakotwórczymi nitrozoaminami, które powstały przy okazji syntezy substancji czynnej w chińskich zakładach. Kiedy można powiedzieć, że lek jest „czysty”? Jak to wygląda z punktu widzenia producenta leków?
Czystość leku jest wtedy gdy lek odpowiada specyfikacji – w specyfikacji podaje się również zanieczyszczenia, jakie powstają w trakcie procesu wytwarzania. Poza czystością mówimy w przypadku leków o biorównoważności. Mówimy o niej wówczas, gdy kopia leku, czyli generyk, ma takie działanie terapeutyczne jak w oryginale. One mogą się różnić od siebie dodatkami, uzupełniającymi sam skład, ale jeśli chodzi o część kluczową, czyli aktywną substancję czynną (API – Active Pharmaceutical Ingredient), powinna ona mieć dokładnie taki sam skład chemiczny i działanie jak oryginał. Obecnie obserwujemy nagonkę na Chińczyków, że domieszali lub dodali do metformin NDMA, a także że wykorzystują NDMA jako lepiszcze tabletki. Wydaje się jednak, że problemem nie było dodanie lub odjęcie czegoś, lecz sam proces syntezy, który może być błędny. Możliwe, że w trakcie syntezy pojawia się produkt rozpadu, nieprzewidziany, właśnie NDMA.
Duża dawka NDMA może poważnie podrażniać błony śluzowe i skórę, niszczyć wątrobę, powodować owrzodzenie i krwawienie z jelit. NDMA może również wywoływać nowotwory np. wątroby.
Przyjmowanie leków zanieczyszczonych NDMA zwiększa ryzyko, a nie gwarantuje zachorowania na raka. To jest jak z paleniem papierosów. Nie każdy palacz zachoruje na raka. To są kwestie osobnicze. Nitrozaminy do których należy m.in. NDMA występują w niektórych potrawach przygotowywanych na grillu. Jednak mało, kto je takie potrawy z grilla każdego dnia dwa razy dziennie przez całe życie. A tabletki na nadciśnienie tłuczesz rano i wieczór, 365 na 365 dni. I ten efekt kumulacyjny występuje. W przypadku walsartanów – w ub.r. wycofano kilkadziesiąt tego typu leków – Europejska Agencja Leków (EMA) wyliczyła, że 30 na 100 tys. pacjentów, którzy przyjmowali zanieczyszczony lek przez kilka lat, zachoruje na raka. To bardzo dużo. W przypadku działań ubocznych innych leków jest mowa od 2 do 5 osób na 100 tys. pacjentów, czyli sześć razy mniej. Nie jest dobrze, jeśli lek, który ma leczyć jest elementem zagrażającym zdrowiu i życiu. Ale to już Paracelsus powiedział, że każda substancja jest trucizną w zależności od stężenia. Leki na nadciśnienie pierwszej generacji powodowały u mężczyzn impotencję, czyli bardzo nieprzyjemny czynnik uboczny. Lepiej mieć jednak żywego pacjenta niż martwego z erekcją. Potem weszła druga generacja, która powodowała ciągły kaszel, ale lek przedłużał pacjentowi życie. Skutek główny jest ważniejszy niż uboczny.
Pacjenci i farmaceuci nie mają jak sprawdzić jakości leku. Czy polscy producenci leków kontrolują jakość substancji czynnych?
Wydaje się, że nie wszyscy. Zatrzymajmy przy produkcji leków. Są trzy etapy. Pierwszy: synteza chemiczna substancji czynnej. Drugi: granulowanie i tabletkowanie, czyli dokładanie do substancji czynnej wypełniaczy, antyzbrylaczy i lepiszczy, które umożliwiają formowanie tabletki. Trzeci: konfekcjonowanie i pakowanie, czyli np. blistrowanie kapsułek lub tabletek. Producentów na wszystkich etapach produkcji leku obowiązuje Europejski System Jakości (GMP – Good Manufacturing Practice). Wielu europejskich producentów pierwszy etap produkcji leku, czyli produkcję substancji czynnej, wypchnęło z Europy do Azji (Chin lub Indii). Firmy z Europy szukają tam więc producentów substancji tańszych niż w krajach Unii Europejskiej. Oczywiście, wybrani (de facto losowo) producenci z Azji podlegają audytom, wizytują ich audytorzy z Europy, którzy potwierdzają, że proces produkcyjny/system jakości spełnia wymagania EU GMP.
Firmy sprowadzające substancje czynne z Azji nie weryfikują ich?
Firmy mają obowiązek wykonać badania API na zgodność ze specyfikacją jakościową – nie analizują przebiegu procesu technologicznego, nie weryfikują odchyleń jakościowych – nie ma takiego wymagania. Inaczej to wygląda w przypadku kontroli produktów leczniczych – tutaj, trzeba sprawdzić raport serii produktu leczniczego , który mówi o jakości użytych surowców(na podstawie dostarczonych certyfikatów analitycznych, łańcucha dostaw. Synteza syntezie nie jest równa. API ma mieć takie samo działanie główne i niepożądane, ale jego synteza może się różnić. Co robią producenci produktów leczniczych? Opierają swoją decyzję w oparciu o dokumenty uzyskane od producenta API. Sięgnijmy po przykład z życia. Gdy kupujemy działkę, możemy zaufać sprzedającemu, że jego działka jest wolna od obciążeń, bo takie składa oświadczenie przed notariuszem. Możemy jednak wybrać się też do wydziału ksiąg wieczystych i sprawdzić, czy nie ma wpisanej hipoteki. Część ludzi tego nie sprawdza, a potem czeka ich niemiła niespodzianka. Podobnie może być z lekami.
Co zatem może zrobić producent leków? Ma duże pole manewru?
W tym przypadku mogę tylko powiedzieć, co myśmy zrobili. 5 lat temu podjęliśmy decyzję, że Synoptis Pharma będzie współpracować z producentami leków z Indii, gdzie kultura przemysłowa jest – w naszej ocenie – na wyższym poziomie niż w Chinach. To była dobra decyzja. Wszędzie, gdzie jest to możliwe, oczekujemy od producentów substancji czynnych raportów serii. Prowadzimy własne audyty produkcji API. To kosztowne, ale zabezpiecza nas, przynajmniej częściowo. Wiele wskazuje, że w przypadku walsartanu, ranitydyn a teraz metforminy, to nie był jednostkowy błąd w syntezie sartanów (na nadciśnienie), ranitydyn (na nadkwasotę) i metformin (na cukrzycę). To są zupełnie inne substancje czynne. Być może – bo nie wiemy tego jeszcze na pewno – chińscy chemicy zastosowali jakąś drogę na skróty i przy syntezie pojawiło się NDMA. Parę lat temu nie istniały tak dokładne metody badawcze, żeby to wychwycić. Producenci zgodnie z zasadami robią badania API, ale nie jest to badanie na występowanie innych, dodatkowych substancji. Do tej pory nikt ich nie szukał w lekach i dlatego nie znajdował.
