Badania potwierdzają, że jeśli w czasie przyjmowania preparatów antykoncepcji hormonalnej dochodzi do owulacji, to ilość produkowanego progesteronu jest zwykle zbyt mała, aby odpowiednio przygotować endometrium do implantacji embrionu i aby możliwe było utrzymanie ciąży. Co więcej, w jednym z badań zauważono, że upośledzenie funkcji ciałka żółtego utrzymuje się po odstawieniu środków antykoncepcyjnych. Zmniejszoną produkcję progesteronu przez ciałko żółte po odstawieniu antykoncepcji odnotowano u 40% kobiet. Może to być jedną z przyczyn późniejszych zaburzeń płodności [7].
W przypadku preparatów antykoncepcji awaryjnej zawierającej lewonorgestrel dowody naukowe wskazują, że mechanizm hamowania owulacji wpływa na ich skuteczność jedynie w 12%. Duże dawki lewonorgestrelu hamują owulację tylko wtedy, gdy tabletka będzie przyjęta co najmniej 3 dni przed owulacją, natomiast w czasie najbardziej płodnych dni cyklu mechanizm ten nie jest skuteczny [13]. W jednym z badań stwierdzono, że przy podaniu lewonorgestrelu w późnej fazie folikularnej opóźnienie pęknięcia pęcherzyka jajnikowego o co najmniej 5 dni nie jest częstsze niż przy podaniu placebo. Natomiast octan uliprystalu podany w późnej fazie folikularnej skutecznie opóźniał owulację w 59% cykli. Żadna z tych substancji nie była skuteczna, jeśli podano ją w czasie szczytu LH (nie więcej niż 24 h przed owulacją) [14]. O skuteczności środków antykoncepcji awaryjnej zawierających lewonorgestrel, podanych przed owulacją decydują więc głównie mechanizmy pozapłodnieniowe. Badania in vitro wykazały, że lewonorgestrel hamuje motorykę jajowodów co najmniej 5 razy silniej niż progesteron [15], co wpływa na spowolnienie transportu embrionu do macicy. Poza tym lewonorgestrel przyjęty w późnej fazie folikularnej powoduje obniżenie poziomu LH i progesteronu i skrócenie fazy lutealnej. Działanie to uniemożliwia stworzenie warunków koniecznych do przeżycia poczętego dziecka (czytaj również: Regularna antykoncepcja jest zastępowana awaryjną). Obserwuje się również zmniejszenie ekspresji glikodeliny A w endometrium, która odgrywa istotną rolę w procesie implantacji embrionu [13].
Wpływ na układ nerwowy
Hormony płciowe wpływają na rozwój poszczególnych struktur mózgu: mogą przyspieszać lub opóźniać przebudowę sieci neuronalnych w okresie dojrzewania i wpływać na stabilność emocjonalną. Przypuszcza się, że stosowanie antykoncepcji hormonalnej może opóźniać osiągnięcie dojrzałości emocjonalnej oraz wpływać na wybór partnera i późniejszą jakość relacji, co może być przyczyną zdrad i problemów ze zbudowaniem trwałego związku [16]. Ponadto sugeruje się, że ekspozycja na syntetyczne hormony płciowe może być czynnikiem indukującym rozwój autyzmu u dzieci kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Jedną z przyczyn jest negatywny wpływ progestagenów na ekspresję receptora estrogenowego β w mózgu, szczególnie w ciele migdałowatym, a tym samym osłabienie neuroprotekcyjnego działania estrogenów [17, 18]. Przykładowo udowodniono, że lewonorgestrel powoduje uszkodzenie struktur układu limbicznego, które odpowiadają za powstawanie pamięci i stanów emocjonalnych [19]. Progestageny działają na poziomie ekspresji genów, powodując metylację genów receptora estrogenowego β i zmniejszenie jego ekspresji, co prowadzi do stresu oksydacyjnego oraz zaburzenia funkcji mitochondriów i metabolizmu lipidów w komórkach nerwowych [18]. Zmniejszenie ekspresji receptora estrogenowego β w mózgu jest typową cechą obserwowaną u osób z autyzmem [18, 20]. Rozwój zaburzeń autystycznych u potomstwa w wyniku ekspozycji na syntetyczne progestageny w okresie życia płodowego udowodniono w badaniach na zwierzętach [18, 19, 21]. Badania epidemiologiczne potwierdzają, że stosowanie leków podtrzymujących ciążę opartych na progestagenach lub spożywanie żywności zanieczyszczonej progestagenami w pierwszym trymestrze ciąży oraz stosowanie antykoncepcyjnych tabletek progestagennych w momencie poczęcia są czynnikami istotnie zwiększającymi ryzyko rozwoju autyzmu u dzieci, szczególnie u chłopców [21]. Przypuszcza się również, że syntetyczne estrogeny mogą aktywować receptory estrogenowe β w komórkach jajnika, co zmniejsza syntezę mRNA tego receptora oraz transkrypcję kontrolowanych przez niego genów w komórkach jajowych. Skutkuje to upośledzeniem funkcji receptora estrogenowego β u potomstwa oraz w następnych pokoleniach i może przyczyniać się do rozwoju autyzmu oraz innych chorób układu nerwowego, np. schizofrenii [20]. Istnieją także dowody na zwiększoną zachorowalność na autyzm u dzieci, których matki poddawane były hormonalnym metodom leczenia niepłodności [22]. Przytoczone powyżej przykłady mogą wyjaśniać obserwowany związek pomiędzy wzrostem częstości zachorowań na autyzm a wprowadzeniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych [5].
Innym, dobrze znanym przykładem negatywnego wpływu antykoncepcji hormonalnej na układ nerwowy jest obniżenie nastroju i zwiększone ryzyko rozwoju depresji. U kobiet stosujących antykoncepcję opartą na progestagenach (minitabletki, hormonalne wkładki domaciczne, iniekcje) częściej obserwuje się objawy depresji (zmniejszenie aktywności, poczucie winy, bezsenność, lęk, utrata apetytu, zaparcia) oraz obniżony poziom biomarkera depresji, białka β-AR 1 w komórkach krwi obwodowej w porównaniu z kobietami, które nie stosują antykoncepcji hormonalnej. Jednym z mechanizmów, przez które egzogenne progestageny zwiększają ryzyko rozwoju depresji jest zwiększenie poziomu monoaminooksydazy, enzymu rozkładającego serotoninę [23].
Silny związek między hormonalną antykoncepcją a depresją wykazały duńskie badania z 2016 roku prowadzone przez 13 lat na ponad milionowej grupie kobiet. Udowodniono, że stosowanie różnych typów antykoncepcji (tabletki dwuskładnikowe, minitabletki progestagenne, plastry, krążki dopochwowe, wkładki domaciczne) jest związane z rozwojem depresji i koniecznością stosowania antydepresantów, szczególnie wśród nastolatek [24]. Co więcej, wśród kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną częściej obserwuje się myśli samobójcze i próby samobójcze niż u kobiet, które jej nie stosują. Jedno z badań wykazało, że antykoncepcja hormonalna zwiększa ryzyko nagłej śmierci, w tym w wyniku samobójstwa, a jego ryzyko nie zmniejsza się nawet 15 lat po odstawieniu antykoncepcji [25, 26]. W 2018 roku Europejska Agencja Leków zarekomendowała dodanie do materiałów informacyjnych i ulotek dla pacjentek ostrzeżenia o zwiększonym ryzyku wystąpienia prób samobójczych podczas stosowania hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych [27].
Zwiększone ryzyko raka piersi
Liczne dowody naukowe potwierdzają związek między przyjmowaniem antykoncepcji hormonalnej i zwiększonym ryzykiem raka piersi. W jednym z badań udowodniono, że ryzyko to jest prawie 2-krotnie wyższe, gdy tabletki antykoncepcyjne stosuje się mniej niż 6 lat i prawie 3-krotnie wyższe, gdy stosuje się je dłużej niż 6 lat [28]. Natomiast z badań duńskich wynika, że stosowanie antykoncepcji hormonalnej może spowodować wzrost liczby zachorowań na raka piersi o 38%. Przez 11 lat analizowano wyniki badań 1,8 miliona duńskich kobiet poniżej 50. roku życia, stosujących antykoncepcję hormonalną różnego rodzaju (różne typy tabletek dwuskładnikowych, plastry, krążki dopochwowe oraz minitabletki, iniekcje, implanty i wkładki z progestagenami). Zauważono, że ryzyko rozwoju raka piersi jest tym większe, im dłużej stosuje się te produkty (od 9% wzrostu ryzyka, gdy stosowano je mniej niż rok aż do 38% wzrostu przy ponad 10-letnim okresie stosowania).
